Кломифен

Кломифен и его изомеры

Самая общая литература по эндокринологии несколько невнятно описывала ситуацию: кломифен может быть как агонистом, так и антагонистом эстрогеновых рецепторов.

Более специфическая литература (например, Differential effects of isomers of clomiphene citrate on reproductive tissues in male mice) показала, что кломифен обладает двумя активными изомерами:

Энкломифен, Т 1/2 = 7 часов, мощный антагонист эстрогеновых рецепторов, как раз стимулирует ось ГГГ по вышеописанной схеме;

Зукломифен, Т 1/2 = 14 дней, агонист (а не антагонист) эстрогеновых рецепторов, повреждает тестикулярную ткань, вредит производству спермы. Как раз может вызывать симптомы подобные мне.

Эта картинка отлично бьется и с моими симптомами, и с тем, что после отмены препарата качество спермы может снизиться ниже изначального уровня, а затем восстановиться.

Я отменил кломифен, добавил 30 мг цинка в день (200% нормы, слабый ингибитор ароматазы). Через неделю вернулся в норму.

Источники

1. Clomiphene citrate is safe and effective for long-term management of hypogonadism
2. Clomiphene increases free testosterone levels in men with both secondary hypogonadism and erectile dysfunction: who does and does not benefit?
3. The quantitative ADAM questionnaire: a new tool in quantifying the severity of hypogonadism
4. КЛОМИФЕН (CLOMIFENE) инструкция по применению
5. Switch to restoration therapy in a testosterone treated central hypogonadism with erythrocytosis

P.S. Если после известных проблем, мой уровень ЛГ и тестостерона не оживут и не начнут бодро возвращаться от начала референса к середине, то буду употреблять. Возможно и быстрее, так как мои результаты после отпуска тоже не особо впечатляли (ЛГ 3,8, общий Т 17,5).

Способ применения и дозы препаратов

Для стимуляции овуляции кломифен и клостилбегит назначают по 50 мг 1 раз в день перед сном, начиная с 5 дня менструального цикла, в течение 5 дней (при отсутствии цикла — в любое время). При отсутствии эффекта (овуляция не развивается в течение 30 дней) увеличивают дозу препарата до 150 мг/сут или удлиняют курс до 10 дней. Курсовая доза должна не превышать 1 г. Развитие овуляции определяется по наличию двухфазной базальной температуры, среднему циклическому повышению продукции ЛГ, росту сывороточного прогестерона во время вероятной средней фазы лютеинизации или при менструальном кровотечении женщин с аменореей. Если овуляция имеет место, а беременности нет, то следует повторить прием той же самой дозы  клостилбегита при следующем лечебном курсе

Если после вероятно состоявшейся овуляции не последовало менструального кровотечения, следует принять во внимание возможность беременности, и перед новым курсом лечения эту возможность необходимо исключить

Мужчинам кломифен назначают по 50 мг 1-2 раза в день в течение 3-4 мес (необходим систематический контроль сперматограммы).

Кломифен. Личный опыт

Я употреблял Клостилбегит компании EGIS по 25 мг (полтаблетки) через день, 3 употребления до отмены. Как оказалось, можно и нужно было начинать с 12,5 мг (четверти таблетки).

Общий уровень сил и жизнерадостности повысился. Не очень сильно, но достаточно, чтобы я это заметил. Девушки стали гораздо притягательнее и так далее. Традиционный набор субъективных изменений, характерных для повышения уровня тестостерона.

Незамеченным вначале минусом оказалась слабость эрекции. Либидо (желание) было повышенным, утренние эрекции были стабильными, чувствовал себя прекрасно. Но как «дошло до дела» — столкнулся с «полувялой» эрекцией и сниженной чувствительностью полового органа.

Моя личная особенность в том, что я очень чутко ощущаю всё, что влияет на потенцию, эрекцию, ощущения от полового акта. Например, у многих моих знакомых основной эффект каберголина ноотропный. Для меня же каберголин был ознаменован «чудовищными» (в хорошем смысле) эрекцией и оргазмами.

Симптомы «вялой» эрекции хорошо бьются с нарушением баланса эстрогенов в организме. Анекдотические данные из интернета косвенно подтвердили то, что у части мужчин реакция на кломифен, подобная моей.

Кому и когда стоит назначать кломифен

Разобраться с этим вопросом нам поможет исследование Guay et al .

По их данным 52% мужчин США от 40 до 70 лет сталкиваются с эрективной дисфункцией. От 18 до 59% мужчин эта проблема касается 31% пациентов.

Острая болезнь может снизить работу оси ГГГ и выработку тестостерона, независимо от возраста. Хронические болезни также могут стать причиной гипогонадизма.

По информации от Guay et al , на 1000 с проблемой эрективной дисфункции:

• 6% с первичным гипогонадизмом;
• 30% со вторичным гипогонадизмом.

Авторы пишут о том, что смотреть надо свободный тестостерон, а не общий. ГСПГ с возрастом растёт, что приводит к ложно-высоким результатам общего тестостерона у пожилых мужчин.

Guy at al не забывают упоминать, что гипогонадизм и эрективная дисфунция — два разных заболевания.

В этом исследовании пациенты получили 50 мг кломифена каждые понедельник, среду и пятницу в течение 4 месяцев.

По итогам мы получили увеличение ЛГ на 100%, и тестостерона не менее, чем на 75%.

Авторы пытались анализировать какие заболевания способствовали лучшему отклику на кломифен как средство борьбы с эрективной дисфункцией, какие мешали. Если придираться к P value и требоваться не 5%, а 0,05%, то выводы сделать сложно. Но вроде бы те, у кого ЛГ-тесто падали от стресса и тревоги лучше реагировали на лечение. А пациенты с диабетом, сердечной недостаточностью и молодые пациенты с высоким давлением хуже реагировали на кломифен как лекарство от эрективной дисфункции. Возможно из-за комбинации лекарств. Тестостерон и ЛГ росли у всех.

Нежелательных явлений не упомянуто (значит значимых не было).

Клостилбегит и надежда на беременность

Кломифен, или Клостилбегит, применяются в комплексе с другими препаратами для стимуляции овуляции. Цель стимуляции — вызвать созревание одной или нескольких яйцеклеток. Основное действие Кломифена — препарат повышает уровень фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов. Параллельно увеличивается и выработка гипофизом пролактина, а его содержание в крови выше нормы мешает овуляции, поэтому перед и во время стимуляции обязателен контроль пролактина (ПРЛ) и при необходимости назначение снижающих пролактин препаратов.

Клостилбегит назначают с 5 по 9 день менструального цикла, доза зависит от ваших анализов на гормоны, которые перед стимуляцией нужно сдать обязательно. Дозу для лечения подбирает обязательно квалифицированный врач и только врач! Стимуляция проводится под контролем УЗИ. Первое УЗИ обычно проводят через неделю после начала стимуляции. Далее УЗИ проводится через каждые два-три дня, пока фолликулы не дорастут до необходимых размеров — около 20-25мм.

Если Клостилбегит не помог, фолликул не растет и овуляция не происходит в течение 3 циклов даже при увеличении дозировки, следует пересмотреть методы стимуляции и провести дополнительное обследование на предмет невыявленных ранее патологий

Важно понимать, что Кломифен только стимулирует овуляцию, но не помогает имплантации зародыша, рассасыванию спаек и др. Важно провести полное обследование перед стимуляцией овуляции, чтобы исключить другие причины бесплодия, в частности трубное бесплодие и мужской фактор

К тому же, побочным действием Клостилбегита является изменение pH и загущение цервикальной (шеечной) слизи, что мешает продвижению сперматозоидов. Именно поэтому беременность при стимуляции Клостилбегитом наступает, как правило, не непосредственно в циклах с приемом Кломифена, а в перерыве между курсами или после нескольких курсов приема препарата, когда вязкость и pH восстанавливаются. Отзывы о препарате Кломифен или Клостилбегит подтверждают это всецело.

При синдроме поликистозных яичников клостилбегит является одним из основных препаратов, которые помогают восстановить овуляцию. Однако восстанавливая овуляцию, кломифен может несколько повышать вязкость слизи шейки матки. В большинстве случаев это дополнительное действие не является критичным, и беременность наступает. Дополнительное назначение дюфастона именно в сроки овуляции еще более ухудшает проходимость шейки матки для сперматозоидов.

Ни в коем случае не начинайте прием Кломифена без назначения врача и не увеличивайте дозировку самостоятельно! Во-первых, от дозы препарата зависит, будет ли он стимулировать овуляцию или подавлять ее, во-вторых — гиперстимуляция грозит образованием кист и ваша возможная беременность отложится на неопределенный срок. Также не рекомендуется проводить более 6 курсов стимуляции яичников за всю жизнь. Цена неквалифицированного подхода к стимуляции — ваше здоровье. Эффект препарата сохраняется несколько лет, а запас яйцеклеток в женском организме ограничен и после гиперстимуляции возникает гиперфункция яичников, что грозит истощением яичников и ранним климаксом. Гиперфункции яичников сознательно добиваются при стимуляции в процессе ЭКО и это является основным побочным эффектом долгожданного наступления беременности, сохраняющимся на долгие годы.

При правильном подборе дозировки Клостилбегита при стимуляции (ЭКО не в счет) последствия сводятся к минимуму и, как правило, вторая и последующая беременность наступает без проблем, а ранний климакс не грозит.

Пишут, что Клостилбегит и Кломифен обладают ярко выраженным антиэстрогенным действием, но это не так. Эстрогенный или антиэстрогенный проявится эффект, всецело зависит от дозировки и при правильном подборе дозировки препарат не скажется отрицательно на росте эндометрия.

Поддержка второй фазы менструального цикла после стимуляции Кломифеном осуществляется, как правило, Дюфастоном или Утрожестаном. С целью профилактики развития недостаточности функции желтого тела после лечения Клостилбегитом рекомендуется после зачатия провести профилактическое лечение прогестероном Дюфастоном или Утрожестаном. Клостилбегит применяют только при постоянном наблюдении гинеколога.

После приема препарата нужно проверить и при необходимости восстановить функцию печени, иначе может возникнуть сильный токсикоз и поздний гестоз при беременности.

Свои вопросы по стимуляции Кломифеном задавайте на форуме врачу акушеру-гинекологу.

Кломифен. Эффект в течение трех лет 1

К исследованиям есть типичные претензии: мало человек, недостаточно долго, методологические ошибки (и допущение). Последнее зачастую неизбежно при раздувании числа пациентов в исследовании. Тем не менее многолетнее наблюдение группы людей с «чистой» методологической частью — один из золотых стандартов клинических исследований. Что мы и видим в случае с работой Moskovic et al

Moscovic et al выбрали 46 пациентов (в среднем 44 года) в двумя последовательными тестами утреннего тестостерона (до 10 утра) ниже 300 нг/дЛ (для России это 10,3 нмоль/дл).

У них изменяли раз в год: Общий тестостерон, Лютеинизирующий гормон, эстрадиол, ADAM опросник , Индекс массы тела.

Целевыми значениями тестостерона были 550 +- нг/дЛ (19,1 нмоль/дЛ).

Пациентов, естественно, выбирали не только по общему тестостерону, а по совмещение симптоматики гипогонадизма с подтверждением этого в анализах. Кроме низкого тестостерона, соответствующих результатов опросника, у пациентов должен был быть низкий ЛГ. В следующих блоках я более подробно коснусь критериев диагностики.

Изначально пациенты получали 25 мг кломифена через день, при необходимости дозировку поднимали до 50 мг, исходя из целевых значений тестостерона.

Как видим у пациентов в течение трех лет был прирост ЛГ и тестостерона. Эстрадиол вырос, масса тела упала, но для научного пуризма P value хотелось бы поменьше.

Прошу вас также обратить внимание на проседание тестостерона в середине первого года. Дозу для повышения общего результата не регулировали

Побочных эффектов в течение 3 лет не было.

Авторы уходят в дебри сравнения терапии кломифеном с экзогенным тестостероном. Для меня очевидно, что терапия была эффективной. 75% пациентов так и оставались на дозировке 25 мг (полтаблетки) через день, остальным 50% дозировку увеличили до 50 мг через день.

Кломифен. Обновленные выводы

• У кломифена есть 2 активных изомера, действие которых нужно учитывать при терапии:
  • Энкломифен — антагонист рецепторов эстрогена, связан с положительными эффектами кломифена;
  • Зукломифен — агонист рецепторов эстроген, связан с эстрогено-подобными возможными нежелательными явлениями;
• Эстрогены мужчины получают из тестостерона. Повышение уровня тестостерона за счет стимуляции ГГГ само по себе может сместить баланс тестостерона/эстрогена, что может (как в моем случае) отразиться на силе эрекции.

Если задача поднять свободное тесто:- лечением простаты (как правило надо всегда);- легкий буст ЛГ;- работа с чувствительностью рецепторов гонадотропинов в клетках Лейдига;- снижением ароматизации (цинк, реже БАДЫ — обычным людям достаточно);- убиранием эндокринных дисрапторов и эстрогено-миметиков из диеты и окружения;- снижением конверсии Т в ДГТ, ДГЭА в ДГТ;- связыванием ГСПГ (но эти вещи вроде крапивы способствуют тромбозу, надо контролировать протромбин и фиброгенин или принимать меры предострожности);- нормализацией режима;- улучшением микроциркуляции;- исправлением эффекта кражи прегненолона (когда он уходит на кортизол, а не в ДГЭА-тесто).

Кломифен можно брать только если это чистый изомер, блокирующий эстрогеновые рецепторы.В России такого нет. Клостилбегит — путь к вялочлену.

Кломифен. Выводы

Кломифен — эффективное средство лечения вторичного гипогонадизма:
Повышает ЛГ;
Повышает тестостерон;
Повышает сперматогенез

В отличие от анаболических стероидов не угнетает сперматогенез и не приводит к тестикулярной атрофии;
Критерии диагностики вторичного гипогонадизма:
Симптомы (ADAM score ;
Сниженный тестостерон;
Сниженный и реже нормальный ЛГ (в первичном гипогонадизма будет по-другому);

Если эрективная дисфункция вызвана вторичным гипогонадизмом (30% случаев, если верить ), то кломифен может помочь с этой проблемой;
В перспективе 3 лет препарат не терял эффективности и не требовал увеличений дозировки;
Эффективными дозировками были: 25 мг через день, 50 мг через день, 50 мг 3 раза в неделю;
Хотя в инструкции указаны нежелательные явления, в исследованиях их не было (в том числе в трехлетнем).
Если мы двигается от меньшей инвазивности к большей, то кломифен, на мой взгляд, первый этап поддержания уровня тестостерона на подобающем активному мужчине уровне

При этом препарат не только сохраняет, но и усиливает фертильность, что будет очень важно для молодых пациентов со вторичным гипогонадизмом.

Список источников

• 7gy.ru
• www.moscowuniversityclub.ru