Ингибиторы холинэстеразы

1 Ахэ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов физостигмин, прозерин, галантамин и др.

2)
АХЭ средства необратимого типа действия.
Эти средства очень мощно связываются
с ацетилхолинэстеразой на много дней,
даже месяцев. Однако постепенно, примерно
через 2 недели активность энзима может
восстанавливаться. К ним относятся:
армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные
средства из группы фосфорорганических
соединений (инсектициды, фунгициды,
гербициды, БОВ)

эффекты
прозерина

а)
вызывают сужение зрачка (миоз), что
связано с опосредованным возбуждением
М-холинорецепторов круговой мышцы
радужк) и её сокращением;

б)
снижают внутриглазное давление, что
является результатом миоза. Радужка
при этом становится тоньше, в большей
степени раскрываются углы передней
камеры глаза и улучшается отток
внутриглазной жидкости через Фонтановы
пространства и Шлеммов канал.

в)
вызывает спазм аккомодации. стимулирует
М -холинорецепторы ресничной мышцы
имеющей только холинергическую
иннервацию. Сокращение мышцы расслабляет
Циннову связку и, соответственно,
увеличивает кривизну хрусталика.
Хрусталик становится более выпуклым,
а глаз устанавливается на ближнюю точку
видения . прозерин иногда используется
в офтальмологической практике. В этом
плане прозерин показан при открытоугольной
форме глаукомы (0, 5% р-р 1-2 капли 1- 4 раза
в день).

Прозерин
оказывает стимулирующее влияние на
тонус и перистальтику ЖКТ, за счет чего
улучшается продвижение содержимого,
усиливает тонус бронхов (бронхоспазм),
а также тонус и сократительную активность
мочеточников. АХЭ усиливают тонус всех
гладкомышечных органов. прозерин
усиливает секретерную активность желез
внешней секреции (слюнных, бронхиальных,
кишечника, потовых) за счет ацетилхолина.

Прозерин
обычно снижает частоту сокращений
сердца и обладает тенденцией к снижению
АД.

Для
резорбтивного действия назначают (то
есть действия после всасывания)
ПИРИДОСТИГМИН и ОКСАЗИЛ, влияниеие
которых более продолжительно, чем
прозерина. Противопоказания: эпилепсия,
гиперкинезн, бронхиальная астма,
стенокардия, атеросклероз, у больных с
нарушением глотания и дыхания

ФОСФАКОЛ.
Phosphacolum — флаконы по 10 мл 0, 013% и 0, 02%
растворов. Высочайшая токсичность,
поэтому используется только местно в
офтальмологической практике. Отсюда и
показания к применению:

Антихолинеэстеразны средства.

Антихолинэстеразные
средства, обратимо или необратимо
блокируя ацетилхолинэстеразу синапсов
и псевдохолинэстеразу крови, вызывают
накопление ацетилзолина, усиливают и
пролонгируют его действие на М и
Н-холинорецепторы.

Ацетилхолинэстераза
в миллионы раз ускоряет спонтанный
щелочной гидролиз ацетилхолина. Одна
молекула фермента осуществляет гидролиз
6х105
молекул ацетилхолина.

Холинэстераза
имеет два активных центра — анионный
(карбоксилглутаминовой кислоты) и
эстеразный (имидазол гистидина и
гидроксил серина). Катионная головка
ацетилхолина уставнливает с анионным
центром холинэстеразы ионную связь,
что обеспечивает распознавание медиатором
фермента. Для гидролиза необходима
ковалентная связь карбонильного углерода
ацетилхолина с гидроксилом эстеразного
центра.

АСТ АХЭ

Ангбанд, Железная Тюрьма, оплот зла. Удушливый дым, вызывающий в воспаленном мозгу кошмарные, лишающие разума видения, вьется над Тангородрим – над горами, чьи обломанные ядовитые клыки впиваются в истерзанное небо. Кто вернется назад из тех, за кем с лязгом сомкнулись железные челюсти Врат Ангбанда? Страшны мрачные подземелья, подобные лабиринтам, где лишь звон тяжелых мячей и хриплый лай команд, да горестные стоны узников. Здесь обитель порождений бездны, Орков; здесь измысливают чудовищные мучения для пленных, пытки, ломающие тело, калечащие душу, сводящие с ума. Здесь царство ужаса и ненависти. Здесь оплот того, кому неведомо милосердие, для кого честь – лишь пустой звук: Черного Врага Мира, Моргота.

Аст Ахэ, Твердыня Тьмы, замок скорбной мудрости. Ночью густой туман окутывает бесснежные Горы Ночи, Гортар Орэ, навевая печальные странные видения. Стройные гордые башни, словно высеченные из мориона и обсидиана, вырастают из скал, устремленных в небо. Кто вступит во врата Аст Ахэ – что увидит он, что изведает он? Бесконечны анфилады сумрачно-прекрасных высоких залов, высеченных в камне, где невольно тише начинают звучать голоса, и редко звенит серебро струн. Здесь не поют веселых песен менестрели: горькая память и высокая скорбь в их балладах, светлая печаль по ушедшим навсегда. Здесь не место бессмысленной жестокости, здесь властвует суровый закон чести. Здесь оплот того, кто стал учителем и защитником людей: Черного Валы Мелькора.

Воин Тьмы посмеется над нелепыми страшными сказками об Ангбанде. Верный сочтет безумцем говорящего об Аст Ахэ. Где правда, где ложь? Кто сможет пройти по грани между Светом и Тьмой, кто посмеет увидеть истину?

…Стать воином Аст Ахэ – великая честь, которой удостаиваются лишь лучшие. И каждый мальчишка в землях Властелина Тьмы мечтает, что в восемнадцать лет вступит в Черную крепость, как воин Аст Ахэ. Каждый верит, что его тут же пошлют в бой, каждый готов отдать жизнь за Властелина. Но лишь на пятый год можно стать одним из Черного Воинства – многое должен постичь юноша, прежде, чем сможет он сказать о себе: «Я – воин Аст Ахэ».

Воины Аст Ахэ не носят блистающих доспехов и ярких плащей. Одежды их черны, как скорбь, и нет гербов на их черных щитах. В бою каждый из них стоит десятерых, но жестокость чужда им. Никто из Черных Воинов не откажет в милости раненому врагу, никогда кровь женщины, ребенка и старика не обагрит меч воина Аст Ахэ.

Воины Аст Ахэ – ученики Властелина. Честь для них дороже жизни; они мудры, и вожди прислушиваются к совету Черных Воинов.

Ты можешь простолюдином или сыном вождя: для Аст Ахэ равны все, и сын вождя может остаться простым воином, а простолюдин – стать предводителем войска. Аст Ахэ нужна твоя сила, твой ум, твой талант, твое сердце: иных заслуг нет, иной меркой не меряют здесь людей. Воин Аст Ахэ – справедливость и мужество, мудрость и твердость. Воинство Аст Ахэ – щит Властелина для тех людей, которых называют «низшими»; меч Властелина, разящий врагов.

Пройдет десять лет, и ты сможешь покинуть Аст Ахэ: другой займет твое место. Ты можешь остаться, но в Аст Ахэ нет стариков. Тот, кто чувствует приближение старости – уходит. И до конца жизни его будут почитать люди, а вожди и старейшины – прислушиваться к его советам.

Ибо на всю жизнь для людей он – воин Аст Ахэ.

Физико-химические свойства. Токсичность

ФОС – производные
кислот пятивалентного фосфора.

Все ФОС обладают
высокой реакционной способностью.
Особое значение придают реакциям
фосфорилирования, гидролиза и окисления,
поскольку именно эти реакции определяют
стойкость токсикантов в окружающей
среде, имеют отношение к метаболизму и
механизму токсического действия ядов
в организме, на них основаны некоторые
принципы дегазации, обнаружения,
антидотной профилактики и терапии
интоксикаций.

Все ФОС при
взаимодействии с водой подвергаются
гидролизу с образованием нетоксичных
продуктов. Скорость гидролиза ФОС,
растворенных в воде, различна (например,
зарин гидролизуется быстрее, чем зоман,
а зоман – быстрее, чем V-газы).

Зарин– изопропловый эфир метилфторфосфоновой
кислоты представляет собой бесцветную
желтую жидкость со слабым фруктовым
запахом, кипит при температуре 147,3°С.
Максимальная концентрация паров в
воздухе при 20°С составляет 12000 мг/м³,
что способствует его достаточно хорошему
испарению. Стойкость зарина в районе
применения при температуре 20°С и скорости
ветра 2 м/с будет равна 4‑6 часов. В
зимних условиях стойкость возрастает
до 1‑2 суток. Плотность паров по воздуху
– 4,8.

Зарин
хорошо растворим в органических
растворителях, быстро впитывается в
пористые и окрашенные поверхности.
Лучше растворим в жирах, чем в воде.
Однако в воде при 20°С он растворяется
100%. Отсюда следует вывод, что зарин может
проникать в организм всеми путями, в
том числе и через неповрежденную кожу.

В воде,
50% зарина, при рН 7,6 гидролизуется в
течение 300 минут. Значительно гидролиз
ускоряется щелочами. Хлорсодержащие
растворы зарин практически не дегазируют.

Средняя
смертельная доза при действии зарина
ингаляционно составляет 100 мг∙мин/м³,
при действии через кожу смертельная
доза достигает 1500 мг на человека.

Санитарные
потери в свою очередь подразделяются
на поражения легкой степени – 30%, средней
степени –10%, тяжелой и крайне тяжелой
степени – 60%.

Очаг
поражения зариномкак при ингаляционном,
так и при перкутанном воздействии
являютсястойким,
быстрого действия. Ингаляционные
поражения будут ведущими.

Зоман–эфир метилфторфосфоновой кислоты –
прозрачная жидкость со слабым камфорным
запахом. Кипит при температуре 190°С.
Плотность паров по воздуху 6,3. Зоман
хорошо растворим в органических
растворителях и жирах. В воде растворим
плохо (менее 1%). Легко впитывается в
пористые материалы, резиновые изделия.
Гидролиз с водой протекает медленно.
Щелочи и аммиак разрушает зоман быстро,
используются для его дегазации.

Зоман
по своей токсичности превосходит зарин
в 2‑3 раза. Относится
к классу резервныхОВ, пригоден для
оборонительных боевых действий.

Структура
СП идентична зарину. Очаг поражения
зомана как при ингаляционном воздействии,
так и при действии через кожу – стойкий,
быстрого действия.

Холинолитики средства, блокирующие холинорецепторы

Препараты этой
группы, взаимодействуя с холинорецепторами,
препятствуют связи их с ацетилхолином
(медиатором) и ослабляют или полностью
устраняют его влияние на органы,
получающие холинергическую иннервацию.
Они также устраняют или ослабляют
эффекты холиномиметиков и антихолинэстеразных
средств.

Холинилитики могут
вытеснять ацетилхолин и холиномиметики
из связей с холинорецептором, тогда как
ацетилхолин и холиномиметики их
практически не вытесняют. Вероятно,
холинолитики более прочно связываются
с холинорецептором. Кроме того, одна
молекула холинолитика, например, атропина
может взаимодействовать с несколькими
холинорецепторами, тогда как медиатор
взаимодействует с одним холинорецептором.

1 Острая и хроническая глаукома

2)
при прободении роговицы; выпадении
хрусталика (искусственный хрусталик,
нужен длительный миоз). Фармакологические
эффекты те же, что и у прозерина в
отношении глаза. в офтальмологии растворы
прозерина и фосфакола используются
редко.

Второй
препарат — армин (Arminum) — эфир этилфосфоновой
кислоты, Выпускается в виде глазных
капель (0, 01% раствор).

Значительный
интерес представляют для врача другие
ФОС, такие как инсектициды, фунгициды,
гербициды, так как существенно увеличилось
число отравлений данными веществами

Отравления
ФОС имеют очень характерную клиническую
картину. Состояние больного обычно
тяжелое. Отмечаются эффекты мускаринового
и никотинового типа. Прежде всего у
больного обнаруживается:

1)
спазм зрачка (миоз);

2)
сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в
животе, диарея, рвота, тошнота);

3)
тяжелый спазм бронхов, удушье;

4)
гиперсекреция всех желез (слюнотечение,
отек легких — булькание, хрипы, чувство
стеснения за грудиной, одышка);

5)
кожа мокрая, холодная, липкая.

Все
перечисленные эффекты связаны с
возбуждением М-холинорецепторов
(мускариновые эффекты) и соответствуют
клинике при отравлении грибами
(мухоморами), содержащими мускарин.

Никотиновые
эффекты проявляются судорогами,
подергиваниями мышечных волокон,
сокращениями отдельных групп мышц,
общей слабостью и параличом вследствии
деполяризации. Со стороны сердца может
отмечаться как тахикардия, так и (чаще)
брадикардия.

Центральные
эффекты отравлений ФОС реализуются
головокружением, возбуждением,
спутанностью сознания, гипотензией,
угнетением дыхания, комой. Смерть обычно
наступает вследствие недостаточности
дыхательной функции.

При
отравлениях ФОС необходимо применение
специфических противоядий — реактиваторов
ацетилхолинэстеразы. К последним относят
ряд соединений, содержащих в молекуле
ОКСИМНУЮ группу (-NOH): дипироксим —
четвертичный амин, а также изонитрозин
— третичный амин; (aмпp., 15% — 1 мл). Реакция
идет по схеме: АХЭ — Р = NOH. Дипироксим
взаимодействует с остатками ФОС,
связанными с ацетилхолинэстеразой,
высвобождая фермент. Атом фосфора в АХЭ
соеднинениях прочно связан, но связь
фосфора с оксимной группой, еще более
прочная. Таким путем фермент высвобождается
и восстанавливает свою физиологическую
активность. Но действие реактиваторов
холинэстеразы развивается недостаточно
быстро, поэтому наиболее целесообразно
применение реактиваторов АХЭ вкупе с
М-холиноблокаторами. Дипироксин назначают
парентерально (по 1-3 мл п/к и только в
особо тяжелых случаях в/в).

Подходы к лечениюМатериалы Болезнь Альцгеймера этиология, патогенез, изменения в организме, подходы к лечению. Подходы к лечениюСтраница 2

Амиридин

ингибитор ацетилхолинэстеразы

, обладающий также способностью активировать калиевую проводимость нервного волокна. Препарат улучшает мнестико-интеллектуальные функции пациентов, повышает спонтанную активность при одновременном положительном влиянии на организацию поведения, проявления раздражительности и суетливости. Отмечено также уменьшение явлений спутанности.

В последние годы были разработаны ингибиторы АХЭ нового поколения, обладающие обратимостью действия, селективностью в отношении АХЭ головного мозга и соответственно значительно меньшей выраженностью нежелательных периферических побочных явлений и отсутствием гепатотоксических свойств.

Примером является новое лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера ENA-713 (Exelon) – псевдообратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы (карбаматного типа

), имеющий селективное действие на ацетилхолинэстеразу в центральной нервной системе.

Также предполагается, что помимо ацетилхолинэстеразы регуляция уровня ацетилхолина в головном мозге осуществляется еще одним ферментом – бутирилхолинестеразой. Поэтому следует ожидать боль­шего эффекта от препаратов, обладающих двойным действием (ривастигмин

), т.е. способных ингибировать и ацетилхолинестеразу, и бутирилхолинестеразу.

Другой представитель нового поколения препаратов этого типа – донепезил

– обратимый ингибитор АХЭ, производное пиперидина. Он обладает высокой селективностью действия в отношении АХЭ головного мозга по сравнению с бутирилхолинэстеразой, что сводит к минимуму риск периферических побочных явлений. Обратимость действия препарата позволяет уменьшить опасность кумуляции и ацетилхолинэстеразной токсичности. Донепезил обладает продолжительным действием, что дает возможность ограничиться однократным приемом в течение суток.

Особое место в ряду средств холинергической терапии занимает холинальфосцерат

, одно из производных холина. В ходе метаболических изменений в организме холинальфосцерат превращается в метаболически активную форму холина – фосфорилхолин, который обогащает синтез ацетилхолина. Холинальфосцерат может быть отнесен к средствам как заместительной, так и протективной терапии. Клинические исследования холинальфосцерата показали наличие позитивных эффектов холинальфосцерата в отношении когнитивных расстройств, а также депрессивных нарушений (если они присутствовали в структуре синдрома деменции) у больных с мягкой и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа. Менее отчетливыми были результаты терапии в отношении возможности повседневного функционирования пациентов.

Предпринимались попытки применить при болезни Альцгеймера агонисты мускариновых рецепторов

, но у этих лекарственных средств узкое терапевтическое окно, при повышении дозировок побочные действия становятся непереносимыми. До настоящего времени ни одно клиническое испытание не показало существенного влияния этих веществ на когнитивные функции. Препараты, воздействующие на никотиновые рецепторы, также еще находятся на ранних стадиях разработки, обнаруживаются те же проблемы с переносимостью, но данные об эффективности более обнадеживающие.

Коррекция нейротрансмиттерной недостаточности Помимо выраженного холинергического дефицита

Страницы: 2 

Химия — Ацетилхолинэстераза

Ацетилхолинэстераза
Доступные структуры: 1b41, 1f8u, 1vzj
Идентификаторы
Символ AChE; ARAChE; N-AChE; YT
Другие Идентификаторы OMIM: 100740 MGI: 87876 HomoloGene: 543
Gene ontology
Функция: связывание бета-амилоида ацетилхолинэстеразная активность холинэстеразная активность карбоксилэстеразная актианость связывание коллагена гидролазная активность серин-гидролазная активность связывание ацетилхолина гомодимеризация связывание ламинина-1
Компонент клетки: внеклеточный участок базальная ламина Аппарат Гольджи мембрана синапс перинуклеарное пространство
Биологический процесс: acetylcholine catabolic process in synaptic cleft развитие остеобластов репликация ДНК cell adhesion synaptogenesis развитие мышц cell proliferation ответная реакция на ранения negative regulation of synaptic transmission, cholinergic amyloid precursor protein metabolic process positive regulation of protein secretion
Профиль экспрессии РНК

More reference expression data

Ортологи
Человек Мышь
Entrez 43 11423
Ensembl ENSG00000087085 ENSMUSG00000023328
Uniprot P22303 Q543Z1
Refseq NM_000665
NP_000656
NM_009599
NP_033729
Хромосомная локализация Chr 7: 100.33 — 100.33 Mb Chr 5: 137.52 — 137.52 Mb
Поиск по Pubmed

Ацетилхолинэстераза  фермент, который содержится в синапсах и катализирует гидролиз нейромедиатора ацетилхолина до холина и остатка уксусной кислоты. Реакция, катализируемая ацетилхолинэстеразой, необходима для дезактивации ацетилхолина в синаптической щели и перехода клетки-мишени в состояние покоя. Поэтому ингибиторы ацетилхолинэстеразы — мощные токсины, воздействие которых на организм человека обычно приводит к смерти от судорог дыхательной мускулатуры.

Ген, кодирующий фермент ацетилхолинэстеразу у человека, находится на длинном плече седьмой хромосомы.

У человека за счет альтернативного сплайсинга образуется четыре изоформы AChE — T, H, R и 4.

В синапсах AChE присутствует в виде тетрамера изоформы T? присоединенного к коллагеноподобному белку, который кодируется отдельным геном COLQ. Мутация этого гена является одной из наиболее распространенных причин наследственной миастении C помощью коллагеноподобного «хвоста» ацетилхолинэстераза прикрепляется к протеогликану перлекану, входящему в состав базальной пластинки синапса. Перлекан, в свою очередь, присоединяется к дистрогликановому колмплексу, встроенному в постсинаптическую мембрану мышечной клетки.

Ацетилхолинэстераза обнаружена в плазматических мембранах эритроцитов и является Yt-антигеном крови, Вариант His-353 соответствует группе Yt, редкий вариант Asn-353 — группе Yt.

В нейронах AChE может локализоваться внутриклеточно. Показано, что накопление AChE внутри ядер клеток нейробластомы приводит к апоптозу


АТФ-синтаза

Бета-лактамазы >>>

Обратимые блокаторы холинэстеразы

Необратимые
блокаторы имеют химическое строение
фосфороргинических соединений (ФОС). В
эту фармакологическую группу входят
инсектициды и акарициды (карбофос,
хлорофос, дихлофос, метафос),
боевые отравляющие вещества (зарин,
зоман, табун) и средства для лечения
тяжелой глаукомы (АРМИН). Первое
фосфорорганическое вещество синтезировано
в
1854
г.
»
на
10
лет раньше, чем
был
выделен физостигмин.

Фосфор
устанавливает с эстеразным центром
холинэстеразы очень прочную ковалентную
связь, устойчивую к гидролизу. актив­ность
фермента
восстанавливается через несколько
недель путем интеза новых молекул.

ФОС
обладают высокой растворимостью в
липидах и быстро проникают через
клеточные мембраны. Некоторые вещества
этой группы окисляются цитохромом Р-450
печени или гидролизуются А-эстеразами
(параоксоназы) крови и печени. А-эстеразы
не проявля­ет активность холинэстеразы
и устойчивы к действию блокаторов. В
головном мозге ФОС необратимо ингибируют
карбоксилэстераЗы
(алиэстеразы), что защищает
ацетилхолинэстеразу.

Антихолинэстеразные
средства не только ингибируют
холинэс­теразу, но и прямо возбуждают
или сенсибилизируют холинорецепторы,
облегчают выделение ацетилхъолина из
холинергических окончаний.
М-холиномиметические свойства характерны
для физостигмина и армина.
Н-холиномиметическими свойтствами
обладают галантамин, прозерин,
пиридостигмин, дистигмин, оксазил и
хинотилин. Избирательное возбуждение
холинорецепторов проявляется после
денервации органов и перерождения
холинергических окончаний.

Деполяризация
пресинаптической мембраны под влиянием
избытка ацетилхолина создает антидромные
импульсы к мотонейронам спинного мозга,
сто сопровождается фастикулляциями —
сокращением моторных единиц скелетных
мышц.

Местное
действие на глаз

Местное
действие антихолинэстеразных средств
на глаз аналогично эффектам М-холиномиметиков
(миоз, снижение внутриглазного давления,
спазм аккомодации), но сильнее и
продолжительнее. При применении
блокаторов холинэстеразы возможны боль
в глазу, гиперемия склеры и конъюктивы,
при длительном назначении развиваются
стойкий миоз и катаракта.

Физостигмин
и прозерин используют в глазных каплях
для лечения тяжелых форм глаукомы. При
их неэффективности допустимо применение
армина. Галантамин в офтальмологии
противопоказан вследствие раздражающего
действия.

Резорбтивное
действие

Резорбтивное
влияние антихолинэстеразных средств
является алгебраической суммой эффектов
возбуждения М- и Н-холинорецептров в
ЦНС и периферических холинергических
синапсах.

1.
Центральные
эффекты


улучшение памяти и обучения (облегчается
холинергическая передача в ЦНС).

2.
Мускариноподобныо
эффекты


брадикардия, замедление атриовентрикулярной
проводимости, артериальная гипотензия,
cokращение
гладких мышц, повышение секреторной
функции желез.

3.
Никотиноподобныс
эффекты


тахикардия, артериальная гипертензия
(непрямое возбуждение Н-холинорецепторов
симпатических ганглиев и мозгового
слоя надпочечников), частое дыхание
(непрямое возбуждение Н-холинорецепторов
каротидных клубочков), тонуса и
сократительной активности скелетных
мышц.

Применение
резорбтивных эффектов обратимых
блокаторов

Заболевания
нервной системы

Антихолиэстеразные
средства применяют для терапии заболеваний
ЦНС воспалительного и дегенеративного
характера (болезнь Альцгеймера,
полиомиелит, параличи, парезы).

Основное
место в терапии болезни Альцгеймера
занимают антихолинэстеразные средства
— третичные амины физостигмин, амиридин,
такрин, приникающие в ЦНС. Препараты
улучшают интеллект и память, замедляют
прогрессирование нейродегенеративных
процессов. Терапия тактрином эффективна
у 15-30% больных.

Для
лечения последствий полиомиелита,
энцефалита, менингита, ДЦП, параличей
и парезов после инсульта и травм мозга
применяют как третичные амины (физостигмин,
амидопирин, ггалантамин), так и
четвертичные (прозерин, пиридостигмин,
дистигмин, оксазил).

После
ликвидации острых явлений при этих
заболеваниях необходимо с помощью
центральных холинопозитивных средств
устранить торможение в пострадавших
центрах, чтобы ускорить включение
компенсаторных механизмов мозга.
Антихолинэстеразные средства также
облегчают холинергическую передачу на
периферии.

Список источников

  • StudFiles.net
  • 4108.ru
  • litresp.ru
  • www.strongmed.ru
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Жизнь Без Оков: Красота и Здоровье в Ваших Руках!
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!:

Adblock
detector