Токсикодинамика и токсикокинетика

Improvement over animal testing

Most toxicologists believe that in vitro toxicity testing methods can be more useful, more time and cost-effective than toxicology studies in living animals{source needed} (which are termed in vivo or «in life» methods). However, the extrapolation from in vitro to in vivo requires some careful consideration and is an active research area.

Due to regulatory constraints and ethical considerations, the quest for alternatives to animal testing has gained a new momentum. In many cases the in vitro tests are better than animal tests because they can be used to develop safer products.

A 96-well microtiter plate being used for ELISA.

Types

Medical toxicology

Medical toxicology is the discipline that requires physician status (MD or DO degree plus specialty education and experience).

Clinical toxicology

Clinical toxicology is the discipline that can be practiced not only by physicians but also other health professionals with a master’s degree in clinical toxicology: physician extenders (physician assistants, nurse practitioners), nurses, pharmacists, and allied health professionals.

Computational toxicology

Computational toxicology is a discipline that develops mathematical and computer-based models to better understand and predict adverse health effects caused by chemicals, such as environmental pollutants and pharmaceuticals. Within the Toxicology in the 21st Century project, the best predictive models were identified to be Deep Neural Networks, Random Forest, and Support Vector Machines, which can reach the performance of in vitro experiments.

1 Предмет токсикологии.

Токсикология
(toxicon- яд,logos- наука) – наука о ядах и интоксикациях
(отравлениях).

«Энциклопедический
словарь медицинских терминов» 1982г. дает
развернутое определение: «Токсикология– область медицины, изучающая физические,
химические свойства ядов (вредных
отравляющих веществ), механизмы их
действия на организм человека и
разрабатывающая методы диагностики,
лечения и профилактики отравлений».

«Токсикология– это область медицины, изучающая законы
взаимодействия живого организма и яда»
(Лужников Е.А.,1994г.).

Яд– вещества
вызывающие отравления в малых количествах.
Понятие «малое количество» весьма
относительно. Ядом считается этиловый
спирт и его суррогаты, вызывающие
отравления в количестве десятков, сотен
грамм. Такие яды как сакситоксин,
тетродотоксин вызывают отравления в
тысячных долях миллиграмма на килограмм
веса, ботулотоксин в дозах равных
нескольким нанограмм.

Существуют
определения, в которых «малое количество»
как свойство «ядов» опускают вовсе.
Практически любое химическое вещество,
в зависимости от действующего количества,
может быть либо безразличным, либо
полезным, либо вредным для организма
(т.е. выступать в качестве яда). Впервые
на это указал еще в ХVв.
известный врач и химик Теофраст Бомбаст
фон Гогенгейм (Парацельс): «Все есть яд.
Ничего не лишено ядовитости. И только
доза делает это вещество или ядом, или
лекарством». (Пример: кислородотерапия
— эффективный метод лечения, но высокие
концентрации, ГБО могут вызвать тяжелую
кислородную интоксикацию; боевое ОВ
иприт в разведение с вазелином 1:1000 –
мазь «псориазин», этанол – яд, но при
отравлении техническими жидкостями —
антидот и т.д.).

Каждому веществу,
окружающего нас мира, присуща токсичность– т.е. способность, действуя на организм
в определенных дозах и концентрациях,
нарушать дееспособность, вызывать
заболевание или даже смерть. Чем в
меньшем количестве они повреждают
биологические структуры организма, тем
они токсичнее (ядовитее).

Формирование и
развитие реакции биосистемы на действие
токсиканта, (нарушение функций,
жизнеспособности) называется токсическим
процессом.

В основе токсического
действия веществ, лежат различные
химические реакции с определенными
биосистемами организма, что приводит
к нарушению их функции или структуры.
Это обусловливает развитие множественных
форм проявления токсического процесса.
Химические вещества вызывают не только
острые, подострые и хронические
интоксикаций (болезни химической
этиологии), но и такие, как: – химический
канцерогенез, нарушение репродуктивной
функции, явление эмбриотоксичности,
тератогенез, снижение иммунитета,
аллергизация организма, желудочно-кишечные
кровотечения, острую почечную, печеночную
недостаточность, нарушение сердечной
деятельности, поражение нервной системы,
кожные проявления и т.д.

Закономерности
развития токсического процесса, его
качественные и количественные
характеристики, зависимость от химического
строения вещества, дозы, условий
взаимодействия с организмом – также
составляют предмет изучения науки
токсикологии.

Таким образом,
науку токсикологию можно определить
как учение о токсичности и токсическом
процессе – феноменах, регистрируемых
при взаимодействии химических веществ
с биологическими объектами.

Вполне обосновано
можно считать, что ядом становится любое
химическое вещество, если при взаимодействии
с организмом оно вызвало заболевание
(интоксикацию) или гибель.

Токсикант–
более широкое, чем яд, понятие, обозначающее
вещества, вызывающие не только
интоксикацию, но провоцирующие и другие
формы токсического процесса, и не только
организма, но и биологических систем
иного уровня организации (клетки,
популяции).

Отравляющее
вещество(ОВ) – химический агент,
предназначенный для применения в
качестве оружия в ходе ведения боевых
действий.

Токсин– как
правило, высокотоксичное вещество
бактериального, растительного
происхождения.

Ксенобиотик– чужеродное (не участвующее в пластическом
или энергетическом обмене организма
со средой) вещество, попавшее во внутренние
среды организма.

Токсикодинамика

Токсикодинамика – то, что происходит под влиянием ядовитых агентов. Реализуются эти эффекты за счет связывания с рецепторами, а также изменения проницаемости биологических мембран для определенных ионов. Возможны разные точки приложения у одного и того же соединения, от чего и зависит клиника отравления.

Ядовитые вещества воздействуют на свои мишени благодаря влиянию на процессы окисления, ход ферментативных реакций, синтез белка, выработку энергии, обмен веществ. Их эффект обусловлен связыванием с различными структурами клетки:

  1. Митохондриями, в которых вырабатывается энергия макроэргических связей.
  2. Лизосомы, отвечающие за распад токсикантов и других чужеродных агентов.
  3. Эндоплазматическая сеть с рибосомами и без них, участвующая в метаболизме ксенобиотиков.

Токсикодинамика зависит как от характера яда, так и от путей его метаболизма. Эффекты ксенобиотиков:

  1. Гепатотоксический – развитие гепатита, цирроза, некроза клеток печени, иногда рака.
  2. Нейротоксический – воздействие на центральную и периферическую нервные системы.
  3. Нефротоксический – влияние на почки, клиренс различных веществ, фильтрацию крови.
  4. Эмбриотоксический – ядовитое действие на развивающийся зародыш.
  5. Мутагенный – индуцирование ошибок генетического аппарата клетки.
  6. Канцерогенный – провоцирование злокачественных онкологических процессов.
  7. Тератогенный – яд вызывает уродства у потомства отравившегося человека.
  8. Аллергогенный – развитие реакций гиперчувствительности – кожной сыпи, бронхоспазма, анафилактического шока, отека Квинке.
  9. Гемолитический – разрушение форменных элементов крови эритроцитов.

Гепатотоксический эффект дают многие яды, так как печень фильтрует кровь и связывает токсичные вещества. Пример – бледная поганка, вызывающая гепатит, а также плесневые грибки, паразитирующие на злаковых и выделяющие афлатоксин, индуцирующий рак.

Нейротоксическое действие проявляют фосфоорганические вещества, лекарства, влияющие на холин-, адренергическую передачу, тяжелые металлы – ртуть, свинец.

Нефротоксическим эффектом обладают антибактериальные препараты, основной путь выведения которых – почки, например, фторхинолоны. Свинец также может влиять на почечную фильтрацию, вызвать задержку мочи, появление в ней белка.

Эмбриотоксическое действие связано с ядовитым влиянием на развивающийся в утробе матери зародыш. Это могут быть наркотические вещества, этиловый спирт, тяжелые металлы, радионуклиды (см. Отравление солями тяжелых металлов).

Мутагенность – влияние на возникновение ошибок в генах, которое может приводить к терато- и канцерогенному эффекту.

Аллергогенный потенциал токсикантов связан с активацией антител класса иммуноглобулина Е, выделением гистамина, повышением проницаемости сосудов. Этим действием могут обладать многие вещества.

Гемолиз (разрушение эритроцитов) вызывают тяжелые металлы и уксусная кислота при разъедании стенок желудка. Последствие – анемия, повышение уровня непрямого билирубина.

Testing methods

Toxicity experiments may be conducted in vivo (using the whole animal) or in vitro (testing on isolated cells or tissues), or in silico (in a computer simulation).

Non-human animals

The classic experimental tool of toxicology is testing on non-human animals. Example of model organisms are Galleria mellonella, which can replace small mammals, and Zebrafish, which allow for the study of toxicology in a lower order vertebrate in vivo. As of 2014, such animal testing provides information that is not available by other means about how substances function in a living organism. The use of non-human animals for toxicology testing is opposed by some organisations for reasons of animal welfare, and it has been restricted or banned under some circumstances in certain regions, such as the testing of cosmetics in the European Union.

Alternative testing methods

While testing in animal models remains as a method of estimating human effects, there are both ethical and technical concerns with animal testing.

Since the late 1950s, the field of toxicology has sought to reduce or eliminate animal testing under the rubric of «Three Rs» — reduce the number of experiments with animals to the minimum necessary; refine experiments to cause less suffering, and replace in vivo experiments with other types, or use more simple forms of life when possible.

Computer modeling is an example of alternative testing methods; using computer models of chemicals and proteins, structure-activity relationships can be determined, and chemical structures that are likely to bind to, and interfere with, proteins with essential functions, can be identified. This work requires expert knowledge in molecular modeling and statistics together with expert judgment in chemistry, biology and toxicology.

In 2007 the American NGO National Academy of Sciences published a report called «Toxicity Testing in the 21st Century: A Vision and a Strategy» which opened with a statement: «Change often involves a pivotal event that builds on previous history and opens the door to a new era. Pivotal events in science include the discovery of penicillin, the elucidation of the DNA double helix, and the development of computers. …Toxicity testing is approaching such a scientific pivot point. It is poised to take advantage of the revolutions in biology and biotechnology. Advances in toxicogenomics, bioinformatics, systems biology, epigenetics, and computational toxicology could transform toxicity testing from a system based on whole-animal testing to one founded primarily on in vitro methods that evaluate changes in biologic processes using cells, cell lines, or cellular components, preferably of human origin.» As of 2014 that vision was still unrealized.

In some cases shifts away from animal studies has been mandated by law or regulation; the European Union (EU) prohibited use of animal testing for cosmetics in 2013.

1.1. Предмет и задачи токсикологии

ТОКСИКОЛОГИЯ (от греч.toxicon— яд иlogos— учение) — это наука, изучающая законы
взаимодействия живого организма и яда.

Одно и то же химическое вещество может
быть ядом, лекарством и необходимым для
жизни средством в зависимости от ряда
условий, при которых оно встречается и
взаимодействует с организмом.

Одна из основных задач токсикологии –
обнаружение и характеристика токсических
свойств химических веществ, которые
способны вызвать в организме патологические
изменения, а также изучение условий,
при которых эти свойства возникают,
наиболее ярко проявляются и исчезают.

Второй не менее важной задачей токсикологии
является определение зоны токсического
действия изучаемого химического
вещества. Токсический эффект может быть оценен
по функциональным и структурным
изменениям органов и систем

Поэтому
третья задача общей токсикологии –
изучение клинических и патоморфологических
признаков отравления при различных
путях поступления яда в организм

Токсический эффект может быть оценен
по функциональным и структурным
изменениям органов и систем. Поэтому
третья задача общей токсикологии –
изучение клинических и патоморфологических
признаков отравления при различных
путях поступления яда в организм.

Показатели токсичности зависят не
только от свойств яда, но и от видовой,
половой, возрастной и индивидуальной
чувствительности к нему организма.
Отсюда вытекает еще одна важная задача
токсикологии – разработка основ
экстраполяции полученных в эксперименте
данных на человека.

Токсикология является фундаментальной
наукой, которая решает широкий круг
задач с привлечением знаний и методов
исследования многих смежных естественных
наук, особенно общей органической химии,
биохимии, физиологии, иммунологии,
генетики. Основным ее методическим
приемом является эксперимент на животных,
тщательно спланированный и технически
хорошо оснащенный, для выявления наиболее
тонких механизмов действия ядов на
организменном, системном, органном,
клеточном, субклеточном и молекулярном
уровнях.

В настоящее время в токсикологии
определяются три основных направления:
теоретическое (экспериментальное),
профилактическое (гигиеническое) и
клиническое (рис. 30).

Теоретическая токсикологиярешает
проблемы выявления основных законов
взаимодействия организма и ядов.

Профилактическая (гигиеническая)
токсикология
изучает проблемы
определения степени опасности и
разработки мер и способов предотвращения
и защиты от токсического воздействия
химических веществ в окружающей человека
среде. Поэтому она имеет экологический
характер и включает следующие основные
разделы: промышленный, сельскохозяйственный,
коммунальный, пищевой, бытовой и др.

Токсикология

Теоретическая
Профилактическая

экспериментальное
(гигиеническая)
Клиническая

моделирование)

Токсикокинетика
Промышленная
Химические

Токсикодинамика
Сельскохозяйственная
болезни

Коммунальная
острые

Пищевая
хронические

Бытовая и др.

Лекарственные

болезни

Специальные виды
острые

токсикологии
хронические

Военная
Токсикомания

Авиационная

Космическая

Подводная

Судебная и др.

Рис. 30. Основные направления и разделы
токсикологии

Клиническая токсикологияисследует
заболевания химической этиологии, т.е.
болезни человека, возникающие вследствие
токсического влияния химических
соединений окружающей его среды.

Кроме того, выделяются специальные
виды токсикологии
, которые изучают
отравления людей в особых условиях или
обстоятельствах при воздействии
определенного вида токсических веществ.
Это военная, авиационная, космическая,
судебная и прочие виды токсикологии,
которые обычно включают в себя элементы
всех основных направлений – теоретического,
гигиенического и клинического. Для
будущих инженеров наибольший интерес
представляет промышленная токсикология,
задачами которой являются:

– гигиеническое нормирование содержания
вредных веществ в объектах производственной
среды и биосредах;

– гигиеническая экспертиза токсичных
веществ;

– гигиеническая стандартизация сырья
и продуктов.

Гигиеническое нормирование ограничивает
содержание вредных веществ путем
установления предельно допустимых
концентраций в воздухе рабочей зоны и
на коже. Гигиеническая экспертиза
представляет собой наиболее массовый
вид токсикологической оценки вредных
веществ, предусматривающий определение
смертельных доз и концентраций при
различных путях введения, адекватных
путям поступления ядов в производственных
условиях. Гигиеническая стандартизация
сырья и продуктов предполагает ограничение
содержания токсичных примесей в
промышленном сырье и готовых продуктах
с учетом их вредности и опасности.

Подборки

Армейские ПесниКлассика пианиноМузыка из рекламыДетские песни из мультфильмовМузыка для аэробикиСборник песен 70х годовДля любимого человекаКлассика в современной обработкеКлубные миксы русских исполнителей3D ЗвукДальнобойщикиЗарубежный рэп для машиныТоповые Клубные ТрекиМощные БасыДискотека 2000Песни про папуХристианские ПесниЗимняя МузыкаМузыка Для МедитацииРусские Хиты 90ХГрустная МузыкаRomantic SaxophoneТанцевальный хип-хопНовогодние песниЗарубежные хиты 80 — 90Песни про покемонаРомантическая МузыкаМотивация для тренировокМузыка для сексаМузыка в машинуДля силовых тренировокПремия «Grammy 2017»

Dose response complexities

Most chemicals display a classic dose response curve – at a low dose (below a threshold), no effect is observed.:80 Some show a phenomenon known as sufficient challenge – a small exposure produces animals that «grow more rapidly, have better general appearance and coat quality, have fewer tumors, and live longer than the control animals».
A few chemicals have no well-defined safe level of exposure. These are treated with special care. Some chemicals are subject to
bioaccumulation as they are stored in rather than being excreted from the body;:85–90 these also receive special consideration.

Several measures are commonly used to describe toxic dosages according to the degree of effect on an organism or a population, and some are specifically defined by various laws or organizational usage. These include:

  • LD50 = Median lethal dose, a dose that will kill 50% of an exposed population
  • NOEL = No-Observed-Effect-Level, the highest dose known to show no effect
  • NOAEL = No-Observed-Adverse-Effect-Level, the highest dose known to show no adverse effects
  • PEL = Permissible Exposure Limit, the highest concentration permitted under US OSHA regulations
  • STEL = Short-Term Exposure Limit, the highest concentration permitted for short periods of time, in general 15–30 minutes
  • TWA = Time-Weighted Average, the average amount of an agent’s concentration over a specified period of time, usually 8 hours.
  • TTC = Threshold of Toxicological Concern have been established for the constituents of tobacco smoke

References

  1. Hodgson, Ernest (2010). A Textbook of Modern Toxicology. John Wiley and Sons. p. 10. ISBN 978-0-470-46206-5.
  2. Levey, Martin (1966). Medieval Arabic Toxicology: The Book on Poisons of ibn Wahshiyya and its Relation to Early Native American and Greek Texts.
  3. ^ Ottoboni, M. Alice (1991). The dose makes the poison : a plain-language guide to toxicology (2nd ed.). New York, N.Y: Van Nostrand Reinhold. ISBN 978-0-442-00660-0.
  4. Committee on Risk Assessment of Hazardous Air Pollutants, Commission on Life Sciences, National Research Council (1994). Science and judgement in risk assessment. The National Academic Press. p. 56. ISBN 978-0-309-07490-2.
  5. ^
  6. ^
  7. ^ Leeuwen van.C.J.; Vermeire T.G. (2007). Risk assessment of chemicals: An introduction. New York: Springer. pp. 451–479. ISBN 978-1-4020-6102-8.
  8. , pp. 83-85.

History

Lithograph of Mathieu Orfila

Dioscorides, a Greek physician in the court of the Roman emperor Nero, made the first attempt to classify plants according to their toxic and therapeutic effect.Ibn Wahshiyya wrote the Book on Poisons in the 9th or 10th century. This was followed up in 1360 by Khagendra Mani Darpana.

Mathieu Orfila is considered the modern father of toxicology, having given the subject its first formal treatment in 1813 in his Traité des poisons, also called Toxicologie générale.

In 1850, Jean Stas became the first person to successfully isolate plant poisons from human tissue. This allowed him to identify the use of nicotine as a poison in the Bocarmé murder case, providing the evidence needed to convict the Belgian Count Hippolyte Visart de Bocarmé of killing his brother-in-law.

Theophrastus Phillipus Auroleus Bombastus von Hohenheim (1493–1541) (also referred to as Paracelsus, from his belief that his studies were above or beyond the work of Celsus – a Roman physician from the first century) is also considered «the father» of toxicology. He is credited with the classic toxicology maxim, «Alle Dinge sind Gift und nichts ist ohne Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist.» which translates as, «All things are poisonous and nothing is without poison; only the dose makes a thing not poisonous.» This is often condensed to: «The dose makes the poison» or in Latin «Sola dosis facit venenum».:30

1. Понятие о яде

Существует очень
много определений яда. Так, С. В.Аничков
считает, что яды — вещества, способные
при воздействии на живые организмы
вызывать резкое нарушение нормальной
жизнедеятельности, т. е. отравление
(токсический эффект) или прекраще­ние
жизни, смерть (летальный эффект). Однако
такое, как и многие другие, определение
едва ли можно признать отвечающим
современному представлению о ядах.
Сложность создания определения
заключается в двойственном характере
действия многих химических веществ
синтетического или природного
происхождения на организм, зависящего
от дозы вещества. Напри­мер, натрия
хлорид — необходимый компонент рациона
человека и животных и в то же время в
больших количествах может вызвать
отравление со смертельным исходом.
Многие лекарственные препараты в
завышенных дозах становятся причиной
отравления людей и животных. Так, в США
зарегистрировано много случаев
отравления людей ацетилсалициловой
кислотой (аспирином), продающейся в
аптеках без рецепта. Нередки отравления
или даже гибель людей при введении
терапевтических доз антибиотиков.
Многие современные медицинские
препараты, оказывая лечеб­ный эффект
в одних органах или системах, отрицательно
действуют на другие органы или нарушают
течение физиологических процессов.

Было бы несправедливо
называть антибиотики или какие-то
другие
лекарственные препараты, без которых
не могут обходиться современная медицина
и ветеринария, ядами. Вместе с тем нельзя
игнорировать возможное отрицательное
действие этих полезных лекарственных
средств. Все это — предмет токсического
исследования, которое необходимо
учитывать при назначении того или иного
препарата человеку или животному.
Поэтому едва ли целесообразно тратить
усилия на более точное и всеобъемлю­щее
определение яда, учитывая двойственность
характера действия многих химических
веществ, которые принято считать яда­ми.
По-видимому, целесообразнее говорить
лишь о токсическом действии того или
иного вещества или элемента. Поэтому
весьма справедливо определение
Парацельса: «Любое вещество ядови­то
— доза делает вещество ядом».

Основные понятия токсикологии.

Основными
понятиями токсикологии являются
токсичность и токсический процесс.

Токсичность
способность
веществ, действуя на биологические
системы, вызывать их повреждение или
гибель.

Токсический
процесс

– формирование и развитие реакций
биосистемы на действие токсиканта,
приводящее к ее повреждению (нарушению
функции, жизнеспособности) или гибели.

В
токсикологии используют и другие
термины, характеризующие химические
вещества:

Токсикант
– более широкое, чем яд, понятие,
употребляющееся для обозначения веществ,
вызывающих не только интоксикацию, но
провоцирующих и другие формы токсического
процесса, и не только организма, но и
биологических систем (клетки, популяции).

Отравляющее
вещество (ОВ)

– химический агент, предназначенный
для применения в качестве оружия в ходе
ведения боевых действий.

Токсин
– как правило, высокотоксичное вещество
бактериального, животного, растительного
происхождения.

Ксенобиотик
– чужеродное (не участвующее в пластическом
или энергетическом обмене организма
со средой) вещество, попавшее во внутренние
среды организма.

Список источников

  • StudFiles.net
  • otravlen.ru
  • wiki2.org
  • inkompmusic.ru
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Жизнь Без Оков: Красота и Здоровье в Ваших Руках!
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!:

Adblock
detector