Пиразинамид

Pharmacokinetics

Pyrazinamide is well absorbed orally. It crosses inflamed meninges and is an essential part of the treatment of tuberculous meningitis. It is metabolised by the liver and the metabolic products are excreted by the kidneys.

Pyrazinamide is routinely used in pregnancy in the UK and the rest of the world; the WHO recommend its use in pregnancy; and extensive clinical experience shows that it is safe. In the U.S., pyrazinamide is not used in pregnancy, citing insufficient evidence of safety. Pyrazinamide is removed by haemodialysis, so doses should always be given at the end of a dialysis session.

Medical uses

Pyrazinamide is only used in combination with other drugs such as isoniazid and rifampicin in the treatment of Mycobacterium tuberculosis. It is never used on its own. It has no other indicated medical uses. In particular, it is not used to treat other mycobacteria; Mycobacterium bovis and Mycobacterium leprae are innately resistant to pyrazinamide.

Pyrazinamide is used in the first 2 months of treatment to reduce the duration of treatment required. Regimens not containing pyrazinamide must be taken for 9 months or more.

Pyrazinamide is a potent antiuricosuric drug and consequently has an off-label use in the diagnosis of causes of hypouricemia and hyperuricosuria. It acts on URAT1.

Mechanism of action

Pyrazinamide is a prodrug that stops the growth of M. tuberculosis.

Pyrazinamide diffuses into the granuloma of M. tuberculosis, where the tuberculosis enzyme pyrazinamidase converts pyrazinamide to the active form pyrazinoic acid. Under acidic conditions of pH 5 to 6, the pyrazinoic acid that slowly leaks out converts to the protonated conjugate acid, which is thought to diffuse easily back into the bacilli and accumulate. The net effect is that more pyrazinoic acid accumulates inside the bacillus at acid pH than at neutral pH.

Pyrazinoic acid was thought to inhibit the enzyme fatty acid synthase (FAS) I, which is required by the bacterium to synthesize fatty acids although this has been discounted. The accumulation of pyrazinoic acid was also suggested to disrupt membrane potential and interfere with energy production, necessary for survival of M. tuberculosis at an acidic site of infection. However, since an acidic environment is not essential for pyrazinamide susceptibility and pyrazinamide treatment does not lead to intrabacterial acidification nor rapid disruption of membrane potential, this model has also been discounted. Pyrazinoic acid was proposed to bind to the ribosomal protein S1 (RpsA) and inhibit , but more detailed experiments have shown that it does not have this activity.

Resistance

Mutations in the pncA gene of M. tuberculosis, which encodes a pyrazinamidase and converts pyrazinamide to its active form pyrazinoic acid, are responsible for the majority of pyrazinamide resistance in M. tuberculosis strains. A few pyrazinamide-resistant strains with mutations in the rpsA gene have also been identified. However, a direct association between these rpsA mutations and pyrazinamide resistance has not been established. The pyrazinamide-resistant M. tuberculosis strain DHMH444, which harbors a mutation in the carboxy terminal coding region of rpsA, is fully susceptible to pyrazinoic acid and pyrazinamide resistance of this strain was previously associated with decreased pyrazinamidase activity. Further, this strain was found to be susceptible to pyrazinamide in a mouse model of tuberculosis. Thus, current data indicate that rpsA mutations are not likely to be associated with pyrazinamide resistance. Currently, three main methods of testing are used for pyrazinamide resistance: 1) phenotypic tests where a tuberculosis strain is grown in the presence of increasing concentrations of pyrazinamide, 2) measuring levels of pyrazinamidase enzyme produced by the tuberculosis strain, or 3) looking for mutations in the pncA gene of tuberculosis. Concerns exist that the most widely used method for phenotypic resistance testing may overestimate the number of resistant strains.

Global resistance of tuberculosis to pyrazinamide has been estimated to be in 16% of all cases, and 60% of people with multidrug-resistant tuberculosis.

Как правильно принимать при туберкулезе

Прием пиразинамида не нужно «привязывать» к приему пищи. Средство может употребляться вне зависимости от этого, однако желательно, чтобы как при ежедневном, так и при периодическом приеме, время, когда пациент пьет лекарство, совпадало.

Детям

Препарат может назначаться и детям, не достигшим возраста 12 лет, но в этом случае дозировки должны быть строго индивидуальными и назначенными врачом. Тогда как после 12 лет пациент принимает препарат в тех же дозировках, что и взрослыми, и индивидуальные дозировки высчитываются по тому же алгоритму.

Применять для детей данный препарат не слишком удобно, так как он достаточно тяжело дозируется при малом весе пациента (в таблетке 500 мг действующего вещества), детям иногда показана четверть или пятая часть от нее. Кроме того, лекарство может довольно тяжело переноситься. При этом негативная симптоматика у детей часто бывает более выраженной.

Взрослым

Для детей старше 12-ти лет и взрослых пациентов дозировки стандартны и лежат в диапазоне, приведенном ниже. При этом наиболее точно дозировку рассчитает врач, исходя из характеристик туберкулезного процесса и состояния организма пациента. Возможно назначение лекарства по одной из следующих схем:

  1. По 15-25 мг на 1 кг веса один раз в сутки ежедневно;
  2. По 50-70 мг на 1 кг веса один раз в сутки – 2-3 раза в неделю (через два дня).

Максимальные дозировки данного препарата таковы: 2 г в стуки при приеме ежедневно, 3 г в сутки при приеме 3 раза в неделю и 4 г в сутки при приеме 2 раза в неделю.

Лечение очень длительное можете продолжаться от полугода до двух лет. На протяжении всего этого периода препарат принимается постоянно. Если бактерия к нему устойчива, то он заменяется аналогом. При применении пиразинамида в составе монотерапии (то есть, если применять только его), то у бактерий резистентность формируется очень быстро.

Особенности применения

При лечении препаратом необходимо следить за функцией печени, проводить биохимические пробы каждые 2-4 недели (тимоловая проба, определение билирубина, исследования глутамин-щавелевокислого аминоферазы, АЛТ и АСТ в сыворотке крови), а также определения мочевой кислоты в крови. При изменениях функции печени следует немедленно прекратить применение препарата. Для уменьшения токсического действия пиразинамида следует назначать метионин, липокаин, глюкозу, витамин В 12 .

Пиразинамид следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени и тем, которые имеют повышенный риск поражения печени, связанного с приемом гепатотоксических препаратов и алкоголя. Пиразинамид может усилить токсическое действие алкоголя

Пиразинамид задерживает выведение уратов почками, что может проявляться как гиперурикемия, обычно без признаков подагры

Пиразинамид следует с осторожностью принимать пациентам с подагрой в анамнезе

Пиразинамид надо осторожно назначать больным сахарным диабетом из-за сложности поддерживать желаемые концентрации сахара в крови. У больных порфирией пиразинамид может вызвать острые приступы порфирии

У больных порфирией пиразинамид может вызвать острые приступы порфирии.

У пациентов с почечной недостаточностью может происходить накопление пиразинамида в организме.

Побочные эффекты

Данное лекарственное средство достаточно плохо переносится. Оно способно вызывать неприятные, а иногда и тяжелые побочные действия, такие как:

  1. Аллергические реакции различного характера (боль в суставах, зудящая сыпь, просто зуд);
  2. Дисбактериоз кишечника, влагалища;
  3. Стоматит;
  4. Кандидоз влагалища;
  5. Повышение фоточувствительности (достаточно редко);
  6. Тошнота, рвота;
  7. Диарея;
  8. Нарушение функций печени;
  9. Гуперурекимия;
  10. Редко – обострение подагры.

Но очень часто побочные эффекты не являются показанием к отмене приема пиразинамида. Это связано с тем, что он очень эффективный, и когда пользы от него больше, чем вреда, его не заменяют. Тем не менее, при выявлении даже минимальных побочных эффектов необходимо обратиться к врачу для решения вопроса о целесообразности такой замены.

Способ применения и дозы

Таблетки принимать целиком, запивая водой, в виде разовой дозы после еды. Для расчета суточной дозы всегда использовать идеальную массу тела.

Суточная доза для взрослых и детей старше 15 лет составляет 20-30 мг / кг массы тела на прием. Препарат принимать 1-3 раза в день в зависимости от переносимости. Максимальная суточная доза не должна превышать 1,5 г.

Из-за возможного снижения функции почек и печени у пациентов пожилого возраста следует применять пиразинамид в дозах, близких к нижней границе обычной дозы для взрослых — 15 мг / кг массы тела в сутки.

Обычная доза пиразинамида для пациентов с умеренными нарушениями функции почек составляет от 12 до 20 мг / кг массы тела в день. Нужно избегать применения пиразинамиду пациентам с клиренсом креатинина ниже 50 мл / мин.

Для пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, назначать обычную дозу для взрослых. Желательно применять за 24 часа до начала диализа.

Если пациентам с нарушениями функции печени применять обычные дозы, пиразинамид накапливается в организме, поэтому им нужно применять более низкие дозы — 15 мг / кг массы тела в сутки. Необходимо проводить функциональные пробы печени перед началом терапии пиразинамидом и каждые 2-4 недели в течение применения препарата.

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания, переносимости препарата пациентом и определяется врачом (обычно 6-8 месяцев).

Побочные реакции

Желудочно-кишечные расстройства: диспепсические явления, боль в эпигастрии, желудка, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, диарея, язва, металлический привкус во рту.

Неврологические расстройства: головокружение, головная боль, нарушение сна, повышенная возбудимость, депрессия в единичных случаях — галлюцинации, судороги, спутанность сознания, периферическая нейропатия, парестезии.

Со стороны органов дыхания: затрудненное дыхание, одышка, сухой кашель.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, припухлость суставов, скованность в суставах, миалгия, рабдомиолиз, подагрические приступы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гиперемия, кожная сыпь, крапивница, зуд, фотосенсибилизация, акне, токсико-аллергический дерматит.

Другие: общая слабость, недомогание, гиперурикемия, пеллагра, гипертермичный синдром.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение пиразинамида и этионамиду увеличивает риск поражения печени, особенно у диабетиков. Во время лечения комбинацией этих лекарств следует регулярно контролировать функцию печени. Если возникнут какие-либо признаки нарушения функции печени, лечение такой комбинацией лекарств следует прекратить.

Пиразинамид снижает метаболизм циклоспорина и тем самым снижает уровень циклоспорина в сыворотке. У пациентов, которые лечатся циклоспорином, уровень циклоспорина в сыворотке крови следует контролировать от начала терапии пиразинамидом и после ее прекращения.

Пиразинамид может уменьшать эффективность препаратов, применяемых для лечения подагры и средств, способствующих выведению мочевой кислоты из организма (аллопуринол, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон). Это может повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов, страдающих подагрой и лечатся пиразинамидом. Для контроля гиперурикемии может возникнуть необходимость изменить дозировку этих медикаментов, если препараты против подагры и лекарства, которые способствуют выведению мочевой кислоты, применяются вместе с пиразинамидом.

Применение пиразинамиду вместе с аллопуринолом может уменьшить метаболизм метаболитов пиразинамида. Метаболизм пиразинамиду при этом существенно не меняется.

Зидовудин может значительно уменьшить уровень пиразинамиду в сыворотке крови и увеличить риск анемии.

Пиразинамид мешает проведению тестов Ацетест и Кетостикс , поскольку он делает цвет пробы красно-коричневым.

Пиразинамид может мешать определению концентрации железа в сыворотке крови с помощью прибора Феррох II.

Пиразинамид можно широко комбинировать с другими противотуберкулезными средствами, например с изониазидом. В частности при хронических деструктивных формах рекомендуется его сочетать с рифампицином (выраженный эффект) или этамбутолом (лучшая переносимость).

При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Совместное применение пиразинамиду и изониазида может уменьшить концентрацию изониазида в сыворотке, особенно у пациентов с замедленным метаболизмом изониазида.

Одновременное применение пиразинамида и фенитоина может увеличить концентрацию фенитоина в сыворотке и, соответственно, могут возникнуть признаки интоксикации фенитоином. Если во время сопутствующего приема пиразинамиду и фенитоина имеют место побочные эффекты со стороны ЦНС (например атаксия, гиперрефлексия, нистагм, тремор), то препараты следует отменить, определить концентрации фенитоина в сыворотке и соответственно корректировать дозу фенитоина.

Пиразинамид может повышать эффект гипогликемических лекарственных средств.

ПИРАЗИНАМИД-АКРИ ДОЗИРОВКА

Внутрь, во время или после еды, 1 раз в день, предпочтительнее во время завтрака с не большим количеством воды, в суточной дозе 20-30 мг/кг (при массе тела менее 50 кг — 1.5 г , более 50 кг — 2 г). Может назначаться по 90 мг/кг 1 раз в неделю, или по 2-2.5 г 3 раза в неделю, или по 3-3.5 г 2 раза в неделю. Максимальная суточная доза — 2.5 г. Курс лечения — 3 мес и более.

В случае неудовлетворительной переносимости препарат назначают в 2-3 приема. У лиц пожилого и старческого возраста суточная доза не должна превышать 15 мг/кг. В этих случаях препарат целесообразно назначать через день. Детям — по 15-20 мг/кг 1 раз в день; максимальная суточная доза — 1.5 г. Пиразинамид применяют в комбинации с аминогликозидами (стрептомицином или канамицином в дозе 15 мг/кг), изониазидом (10 мг/кг), рифампицином (10 мг/кг).

Показания к применению

Препарат целенаправленно разрабатывался лабораторией, как противотуберкулезное средство. Так его и следует принимать. Основным показанием к применению является наличие туберкулеза на любой стадии. При этом он эффективен не только при поражении легких, но и любых других органов (бронхов, мочеполовой системы, желудка, кишечника и т. д.). Назначается как при первичном, так и при вторичном процессе.

Но важно помнить, что препарат разрабатывался для воздействия в комплексе. Потому очень важно получать терапию несколькими препаратами, назначенными врачом

В этом случае эффективность каждого из них, в том числе и Пиразинамида, будет максимальной.

Adverse effects

The most common (roughly 1%) side effect of pyrazinamide is joint pains (arthralgia), but this is not usually so severe that patients need to stop taking it. Pyrazinamide can precipitate gout flares by decreasing renal excretion of uric acid.

The most dangerous side effect of pyrazinamide is hepatotoxicity, which is dose-related. The old dose for pyrazinamide was 40–70 mg/kg daily and the incidence of drug-induced hepatitis has fallen significantly since the recommended dose has been reduced to 12–30 mg/kg daily. In the standard four-drug regimen (isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol), pyrazinamide is the most common cause of drug-induced hepatitis. It is not possible to clinically distinguish pyrazinamide-induced hepatitis from hepatitis caused by isoniazid or rifampicin; test dosing is required (this is discussed in detail in tuberculosis treatment)

Other side effects include nausea and vomiting, anorexia, sideroblastic anemia, skin rash, urticaria, pruritus, dysuria, interstitial nephritis, malaise, rarely porphyria, and fever.

Лекарственное взаимодействие

Совместим с другими противотуберкулезными лекарственными средствами: при хронических деструктивных формах пиразинамид рекомендуется сочетать с рифампицином или этамбутолом (лучше переносимость, чем при сочетании с рифампицином, но слабее эффект).

Вероятность развития гепатотоксического действия увеличивается при совместном применении с рифампицином.

При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Инструкция

Фармакологическое действие

Синтетическое противотуберкулезное средство II ряда. Механизм действия точно неизвестен. Оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие в зависимости от его концентрации и чувствительности микроорганизма. Хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения.

Фармакокинетика

После приема внутрь пиразинамид быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается через 2 ч и составляет около 35 мкг/мл при дозе 1.5 г и 66 мкг/мл при дозе 2 г. Пиразинамид широко распределяется в тканях и жидких средах организма, проникает через ГЭБ.

Метаболизируется преимущественно в печени путем гидролиза с образованием пиразиноевой кислоты — основного метаболита, который постепенно гидроксилируется до 5-гидросипиразиноевой кислоты.

T1/2 из плазмы крови составляет около 9-10 ч.

Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации. Около 70% обнаруживается в моче в течение 24 ч главным образом в виде метаболитов и 4-14% — в виде неизменного вещества.

Дозировка

Внутрь взрослым и детям — 15-25 мг/кг 1 раз/сут или по 50-70 мг/кг 2-3 раза в неделю.

Максимальные дозы: для взрослых и детей суточная доза составляет 2 г при приеме 1 раз/сут, 3 г при приеме 3 раза в неделю, 4 г при приеме 2 раза в неделю.

Лекарственное взаимодействие

Пиразинамид снижает концентрации циклоспорина в плазме крови.

Пиразинамид повышает концентрации мочевой кислоты в плазме крови и снижает эффективность противоподагрических средств (аллопуринол, сульфинпиразон) при одновременном применении.

Применение при беременности и лактации

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения пиразинамида при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) не проводилось. Однако при развитии устойчивости к изониазиду, рифампицину и этамбутолу возможно обсуждение вопроса о применении пиразинамида у беременных.

Пиразинамид в незначительных количествах выделяется с грудным молоком.

Побочные действия

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, артралгия.

Прочие: гиперурикемия, обострение подагры; редко — фотосенсибилизация.

Особые указания

При монотерапии к пиразинамиду быстро развивается устойчивость микобактерий, в связи с чем пиразинамид обычно применяют в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами.

Пиразинамид удаляется из организма путем диализа.

При длительном применении целесообразно регулярно (1 раз в месяц) контролировать активность печеночных трансаминаз и содержание мочевой кислоты в крови.

Вывод

Хотя пиразинамид и является одним из основных препаратов при лечении туберкулеза, один он с заболеванием не справится, а вся его эффективность проявляется только в составе комплексной терапии. Кроме того, для максимальной эффективности необходимо принимать его ежедневно, на протяжении длительного срока, и только в индивидуально рассчитанных дозировках, по схеме, расписанной врачом. Самостоятельные назначения и отмена препарата недопустимы, так как данным подходом можно лишь навредить себе.

Пиразинамид активен в отношении Mycobacterium tuberculosis. В зависимости от концентрации пиразинамид может оказывать бактерицидное или бактериостатическое действие. Только при кислом значении рН (5,6 и ниже), которое схоже со значением рН в очагах ранних активных туберкулезных поражений, пиразинамид сохраняет активность. Во время терапии возможно развитие устойчивости микроорганизмов. При сочетании пиразинамида с другими противотуберкулезными препаратами вероятность развития устойчивости снижается. Пиразинамид особенно эффективен при впервые выявленном деструктивном туберкулезе, туберкуломе, казеозном лимфадените, казеозно-пневмонических процессах. Пиразинамид снижает выведение уратов и мочевой кислоты, может вызвать гипергликемию.
Пиразинамид практически полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. С белками плазмы связывается на 10 – 20%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 – 2 часа и составляет при однократном приеме 14 мг/кг и 27 мг/кг препарата 19 и 39 мкг/мл соответственно. Пиразинамид хорошо проникает в органы и ткани (включая почки, легкие, печень, инкапсулированные очаги туберкулезного поражения). Объем распределения равен 0,57–0,74 л/кг. Пиразинамид проникает через гематоэнцефалический барьер. Определяется в цереброспинальной жидкости в концентрациях, которые составляют 87 – 105% концентрации в сыворотке крови. В печени пиразинамид метаболизируется с образованием пиразиновой кислоты (активный метаболит), в дальнейшем пиразиновая кислота гидроксилируется ферментом ксантиноксидаза до 5-гидроксипиразиноевой кислоты, которая не имеет туберкулостатической активности. С белками плазмы пиразиновая кислота связывается на 31%. Период полувыведения пиразинамида равен 9 – 10 часов, увеличивается до 26 часов при почечной недостаточности. Период полувыведения пиразиновой кислоты составляет 12 часов, увеличивается до 22 часов при нарушении функции почек. При нарушении функции печени период полувыведения также возрастает. Пиразинамид выводится в основном почками (33% — в виде пиразиновой кислоты, 3% — в неизмененном виде, 36% — в виде других метаболитов, главным образом в виде 5-гидроксипиразиновой кислоты). При проведении гемодиализа за 3 – 4 часа концентрация пиразиновой кислоты снижается на 50 – 60%, пиразинамида — на 55%.
Пиразинамид вызывал хромосомные аберрации в клеточных культурах лимфоцитов человека, но в бактериальном тесте Эймса не проявлял мутагенности.
Не определен риск тератогенности у животных и человека, так как не проведено соответствующих исследований.
Не выявлено канцерогенных свойств пиразинамида у самцов мышей и крыс при пероральном введении препарата мышам в суточной дозе 2 г/кг (в 40 раз больше максимально рекомендуемой дозы для человека) и крысам в суточной дозе 0,5 г/кг (в 10 раз больше максимально рекомендуемой дозы для человека). Относительно самок мышей окончательного заключения сделать не удалось, так как в контрольной группе выжило недостаточное количество мышей.

Список источников

  • drugfinder.ru
  • www.gestationpage.ru
  • wiki2.org
  • pharmacevtika.ru
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Жизнь Без Оков: Красота и Здоровье в Ваших Руках!
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!:

Adblock
detector