Литий ингибитор аденилатциклазы 5 типа АС5, а нокаут АС5 сильно продлевал медианную продолжительность жизни трансгенным мышам на 30 по сравнению с мышами дикого типа, защищал сердце от старения, защищал от диабета 2-го типа и ожирения.

Адреналин – гормон, который вызывает реакцию бей-беги («flight or fight»); он начинает активно выделяться при ощущении опасности, страхе, травмах, ожогах, шоке и в пограничных ситуациях, мобилизуя организм для устранения угрозы. При этом адреналин очень мощный стресс гормон, при длительном воздействии он повреждает клетки и целые ткани, приводя к истощению организма, разрушает сердце. Американский исследователь Stephen F. Vatner с коллегами создал трансгенных мышей с «выключенным» геном аденилатциклазы 5 типа (AC5) – молекулы, необходимой для передачи адреналинового сигнала в клетки через один из типов его рецепторов – β-адренорецепторы

Важно отметить, что такие рецепторы присутствуют почти на всех клетках организма.  

Посмотрите на графике. Нокаут АС5 сильно продлевал медианную продолжительность жизни трансгенным мышам — на 30% по сравнению с мышами дикого типа, защищал сердце от старения, защищал от диабета 2-го типа и ожирения. На молекулярном уровне эти эффекты были связаны с тем, что инактивация AC5 запускала путь стрессоустойчивости —  Raf/MEK/ERK. В результате клетка вырабатывала целый набор защитных молекул, запускала механизмы выживания клеток. Кроме того, из более ранних работ известно, что действие адреналина на клетку через β2 -адренорецепторы непосредственно вызывает повреждения ДНК. Таким образом, можно предположить, что «выключение» гена AC5 мышей способствовала еще и повышенной стабильности генома.

Ссылка на исследование:

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3727099

Интересно, что подавление или блокада AC5 у мышей защищает от многих видов рака, в том числе от меланомы. Сегодня даже FDA в США одобрила противовирусный препарат аденин-9-β-д-арабинофуранозид (Vidarabine или AraAde), который специфически блокирует АС5 и может быть полезным для лечения меланомы и рака лёгких. Таким образом, ингибирование АС5 — это новый механизм для профилактики раковых заболеваний, связанных со старением.

Ссылка на исследование:

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23957304 

Литий ингибитор аденилатциклазы 5 типа (АС5).

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18205980
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19922557

Инсулин способствует превращению глюкозы в гликоген в скелетных мышцах, стимулируя поглощение глюкозы и активируя glycogen synthase. Инактивация GSK3ß является решающим механизмом, с помощью которого инсулин стимулирует glycogen synthase в мышечной ткани. (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1142569). 2016 год, Университет Мартина Лютера Галле-Виттенберга, Германия. Основная мишень лития — это ингибирование (подавление) glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29708074). Трансгенные мыши (gsk-3KI или gsk-nockin) в сравнении с мышами gsk дикого типа (gsk-3WT) проявляют повышенную активность симпатической нервной системы, более повышенное артериальное давление и частоту сердечных сокращений из-за этого, а также гипофосфатемия (низкий уровень фосфатов в сыворотке) и фосфатурию (повышение потери фосфата с мочой) с пониженной плотностью костной ткани. У трансгенных мышей gsk-3KI все эти отличия были заблокированы до уровня мышей gsk-3WT терапией пропранололом (бета-адрено блокатор) в течение 1 недели. Литий действует подобно пропранололу на симпатическую нервную систему. Повышенная симпатическая активация в значительной степени объясняла избыточное образование FGF23 у мышей gsk-3KI, а лечение пропранололом в течении 1 недели значительно снизило уровень FGF23 у мышей gsk-3KI до уровня мышей gsk-3WT. К тому же пропранолол ингибировал образование FGF23 in vivo и in vitro. Стоит отметить, что высокий уровень FGF23 положительно коррелирует с сердечно-сосудистой смертностью у людей. Вывод: данное исследование показывает, как хронический стресс или хроническая активация симпатической нервной системы могут нарушать работу почек, вызывать гипофосфатемию и фосфатурию, а также то, что это можно предупреждать не только бета-адреноблокатором пропранолол, который имеет и негативные последствия при постоянном лечении, но и терапией субклиническими дозами лития, длительное лечение которыми показало снижение смертности у здоровых людей (https://nestarenie.ru/litij-2.html).

Ссылка на исследование:

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26527066

Прием литий во время беременности и после

В случае, если женщина беременна, лечение биполярного расстройства личности является достаточно сложной задачей, поскольку применение лекарственных средств, позволяющих стабилизировать настроение, таких как литий, неминуемо вредит плоду. Доктор Берден уверен, что в течении первых четырех месяцев протекания беременности, лечение литием является небезопасным. Но и дальнейшее применение лекарства по истечению четырех месяцев может проводиться только под надзором врачей, т.к. бесконтрольный прием лекарств, содержащих литий может повлечь за собой серьезные кардиологические заболевания ребенка. Лечение женщин в период лактации не является возможным, поскольку препарат способен нанести вред новорожденному, передаваясь с молоком матери. Некоторые специалисты, между тем, придерживаются мнения, что литий является вполне безопасным препаратом при умеренном и контролируемом применении. Доказательством является то, что данный элемент уже изначально содержится в организме человека и не вызывает привыкания при длительном лечении

Данные выводы недостаточно объективны, поскольку не берут во внимание такой распространенный побочный эффект от длительного приема препаратов лития, как почечная недостаточность. Официальная наука еще не признала связи между проблемами с почками и лечением литием

Когда пациент дает свое согласие на лечение высокотоксичными лекарственными препаратами, он должен понимать, что тем самым соглашается на определенные риски и нежелательные последствия.

Соли лития

Применяются в комбинации с нейролептиками для лечения маниакальных и гипоманиакальных состояний у больных на маниакально-депрессивный психоз и периодическую шизофрению. Вместе с антидепрессантами эффективен при лечении легких и умеренно выраженных депрессивных эпизодов.

При регулярном приеме имеет способность предупреждать происхождение приступов (фаз) при эндогенных аффективных психозах. Под влиянием продолжительной (на протяжении 2-3 лет) терапии литием происходит сокращение продолжительности приступов и фаз, которые становятся стертыми, редуцированными, а потом практически полностью исчезают. У части больных отмечается уменьшение глубины аффективных расстройств, возрастает терапевтическая чувствительность — это позволяет значительно скорее ликвидировать приступ, используя меньшие дозы психотропных средств.

В последние годы соли лития применяются не только в терапии эндогенных психозов, но и у больных с органическими психозами, эпилепсией, при психопатиях, алкоголизме.

Наиболее распространенным препаратом этой группы является углекислая соль лития (карбонат лития). При снятии маниакальных состояний доза лития может достичь 1800-2400 мг/сутки. При этом оптимальная концентрация лития в плазме крови составляет от 0,6 до 1,2 мгекв/л или 0,8-1,2 ммоль/л. Она является достаточной для получения терапевтического эффекта и не вызывает истинных побочных явлений и осложнений .

В отличие от нейролептиков и транквилизаторов, обладающих депримирующим действием, от антидепрессантов, обладающих тимолептичским или тимоаналептическим влиянием, от психостимуляторов, дающих тимоэретические эффекты, нормотимики регулируют, устраняют аффективные расстройства. Патологическое повышение и понижение аффективной деятельности нивелируется до какой-то условной средней линии. Нормотимическое действие солей лития особенно хорошо прослеживается у аффективно неустойчивых психопатических личностей, в некоторых случаях эпилептических дисфорий и т. д.

До недавнего времени нормотимики были представлены лишь неорганическими солями лития (карбонат, хлорид и др.), в которых активным был лишь катион лития, а анион оставался нейтральным. Синтез оксибутирата лития с гамма-оксимасляной кислотой в качестве аниона, оказывающей определенное психотропное и антигипоксическое действие, привел к взаимному потенцированию психотропной активности обеих частей молекулы

Оксибутират лития имеет и другое важное преимущество—возможность парентерального введения

Литий выводится из организма постепенно, в основном в течение 6_7 ч после введения. Установлено своеобразное антагонистическое соотношение ионов натрия и лития: вытеснение ионов натрия из тканей ионами лития, задержка лития в организме при уменьшении количества натрия в пище. Platman, Fiere (1970) продемонстрировали натриево-литиевую взаимосвязь на большом числе наблюдений. При уменьшении в пище жидкости и особенно поваренной соли литий задерживался в организме; при добавлении в пищу соли значительно увеличивалось выведение лития с мочой.

Независимо от терапевтических свойств механизмы действия лития делают его совершенно не похожим на другие лекарства, применяемые в психиатрии. Лечебные свойства ионов лития обусловлены непосредственно их действием, а влияние психотропных средств зависит от их метаболитов. Ионы лития сохраняют свои физические свойства в организме, не связываются с белками крови и тканей. Спустя некоторое время после приема лития устанавливается динамическое равновесие его концентрации в крови и тканях. Эти особенности фармакодинамики лития, в отличие от других психотропных средств, дают возможность врачу следить за количеством ионов лития в мозге и почках. Определяют его концентрацию в крови и в соответствии с этим корригируют дозу. Это является клиническим преимуществом лития, так как большинство лекарств назначают в стандартных дозах.

Препараты лития не рекомендуется назначать в первые 3 месяца беременности .

Режим дозирования

Точно установить концентрацию лития в крови проблематично. Дозировку определяют по клиническим признакам, наращивают постепенно. При побочных явлениях применение солей лития прекращают на 1–2 дня, концентрацию не повышают. При положительном нормотимическом эффекте коррекция дозировки не требуется. Максимальная доза в крови составляет 2,1 г за сутки.

Лекарство принимают дважды за день или 1 раз/сутки перед сном. Оптимальные дозы зависят от заболевания, стадии патологического процесса, особенностей организма. Схема лечения психотических расстройств описана в инструкции по применению:

  1. Начальная доза карбоната составляет 0,6–0,9 г/сутки.
  2. При хорошей переносимости на следующий день ее увеличивают до 1,2 г.
  3. После ежедневно повышают на 0,3 г до показателя 1,5–2,1 г.
  4. Предельная дозировка – 2,4 г за сутки при курсе лечения не более 1–2 недель.
  5. При улучшениях суточную дозу снижают до 1,2–0,6 г.
  6. Спустя неделю дозировку лекарств уменьшают до 0,3 г за сутки.
  7. С профилактической целью пациенту назначают от 0,3 до 1,2 г/сутки.

Фармакология.

Всасывание.

Литий выпускается в таблетках или капсулах (табл. 4.1) в виде карбоната, который меньше раздражает желудочно-кишечный тракт, чем хлорид. В каждой таблетке по 300 мг содержится 8 ммоль лития. Поскольку литий — одновалентный ион, 8 ммоль лития соответствуют 8 мэкв. Применяется также сироп цитрата лития, в 5 мл которого содержится 8 ммоль лития. Литий хорошо всасывается при приеме внутрь. Для стандартных препаратов максимальный уровень в плазме крови обнаруживается через 1,5-2 часа после приема; существуют также препараты пролонгированного действия, которые достигают максимального уровня через 4-5 часов после приема. Лекарственные формы для парентерального введения не выпускаются.50

50 В отечественной практике применяется оригинальный препарат оксибутират лития, имеющий лекарственную форму для парентерального введения. — Прим. ред.

Таблица 4.1. Препараты лития

Препарат Торговое название Лекарственная форма
Карбонат лития Эскалит Капсулы и таблетки по 300 мг
Карбонат лития Капсулы и таблетки по 300 мг
Литонат Капсулы по 300 мг
Литотабс Таблетки по 300 мг
Карбонат лития пролонгированного действия* Литобид Таблетки по 300 мг
Эскалит CR Таблетки по 450 мг
Сироп цитрата лития Цибалит-S 8 мэкв в 5 мла
Сироп цитрата лития 8 мэкв в 5 мла

а — 8 мэкв лития соответствуют 300 мг карбоната лития.

* — В России разрешен к применению суточный пролонг карбоната лития — контемнол (500 мг).

Уровень в крови.

Терапия солями лития проводится под контролем его концентрации в плазме крови. Именно повышенная концентрация, а не разовая доза препарата определяет его терапевтический и токсический эффекты. Концентрация может выражаться в миллиэквивалентах на литр (мэкв/л) или в миллимолях на литр, или в миллимолярах (мМ). Все эти способы выражения концентрации эквивалентны, поскольку литий — одновалентный ион. Для измерения концентрации лития используют плазменную фотометрию или методы атомного поглощения, применяемые также для определения концентрации натрия и калия. Обычно измерения проводят через 12 часов после последнего приема препарата (перед первым утренним приемом). При однократном приеме на ночь утренний уровень препарата будет на 10-20% выше, чем при разделенном на несколько раз приеме.

Распределение.

Литий распределяется по всем жидким средам организма, хотя его концентрация в нервных клетках может быть несколько ниже, чем в плазме крови. Препарат проникает в спинномозговую жидкость с некоторой задержкой, однако через 24 часа устанавливается равновесие между содержанием лития в крови и в мозге. Так же как и натрий, литий циркулирует в крови, не связываясь с белками плазмы. В пожилом возрасте количество воды в организме уменьшается на 10-15%. Следовательно, объем распределения лития уменьшается. Кроме того, с возрастом снижается скорость гломерулярной фильтрации (СГФ). Поэтому пожилым больным следует назначать литий в меньших дозах.

Выделение.

Почти весь литий (95%) выделяется почками. Он фильтруется в клубочковой системе и реабсорбируется, так же как натрий, на 70-80% в проксимальных канальцах и в меньшей степени в петле Генле. Однако в противоположность натрию литий не реабсорбируется в дистальных канальцах. Таким образом, диуретики, действующие на дистальные канальцы (например, тиазиды), не усиливают выделение лития. Фактически, литий и натрий реабсорбируются в проксимальных канальцах конкурентно. Поэтому при дефиците натрия, который может быть вызван применением тиазидных диуретиков, обезвоживанием или ограничением потребления пищевой соли, усиливается задержка лития проксимальными отделами нефрона. Это приводит к повышению концентрации лития в плазме крови. Тиазиды, как правило, повышают уровень лития на 30-50%. Поэтому при совместном применении тиазидов необходимо уменьшать дозы лития. С другой стороны, диуретик фуросемид, действующий проксимальнее тиазидов (на петлю Генле), блокирует реабсорбцию лития до такой степени, что сывороточный уровень лития вообще не повышается. Тем не менее необходимо измерять концентрацию лития у всех больных, получающих диуретики.

Максимальная экскреция лития наблюдается в первые часы после достижения максимальной концентрации препарата, затем она продолжается с меньшей скоростью в течение нескольких дней. У здоровых людей период полувыведения лития составляет приблизительно 24 ± 8 часов. Выделение лития напрямую связано с СГФ. Период полувыведения может значительно удлиняться у пожилых больных со сниженной СГФ, а также при нарушении функции почек. При повышении СГФ, например во время беременности, клиренс лития возрастает.

Лития соли — Психотропные средства

Лития соли — диссоциирующие соединения лития,
которые используются как психотропные средства с антиманиакальным спектром
действия.

    В СССР к медицинскому
применению разрешены лития карбонат и лития оксибутират. Действие солей лития
на ц.н.с. характеризуется в основном их способностью купировать острое
маниакальное возбуждение и предупреждать приступы аффективных расстройств. В
отличие от многих других психотропных средств Л.с. даже при длительном
применении не влияют на память и интеллект. Лития оксибутират обладает также
седативными и антигипоксическими свойствами, что обусловлено наличием в его
молекуле остатка молекулы g-оксимасляной
кислоты. В терапевтических дозах Л.с. оказывают положительное инотропное и
отрицательное хронотропное действие на сердце и в связи с этим увеличивают силу
и урежают ритм сердечных сокращений, а также предупреждают развитие аритмий,
увеличивают объемную скорость коронарного кровотока, повышают содержание
гликогена и РНК в проводящей системе сердца и кардиомиоцитах. Выделяясь с
мочой, ионы лития повышают растворимость в ней мочевой кислоты и ее солей.
Кроме того, Л.с. стимулируют лейкопоэз.

    Механизмы психотропного
действия Л.с. мало изучены. Известно лишь, что ионы лития являются
антагонистами ионов натрия в процессах транспорта последних через клеточные
мембраны нервных и мышечных клеток. Под влиянием Л.с. наблюдаются также
изменения биоэнергетического, углеводного, липидного и белкового обмена и
метаболизма некоторых нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, энкефалинов)
и чувствительности к ним соответствующих рецепторов на мембранах нейронов.

    После введения Л.с. в организм
ионы лития неравномерно распределяются в тканях, а также структурах головного
мозга. В наибольших концентрациях они обнаруживаются в почках и далее (в
порядке уменьшения содержания) в крови, печени, промежуточном мозге, среднем
мозге и коре больших полушарий. При использовании лития оксибутирата ионы лития
быстрее всасываются в кровь и проникают в ц.н.с., чем при использовании прочих
его солей. Выделение ионов лития из организма происходит через почки. За сутки
с мочой выделяется около 50% введенной дозы. Почечная эксцентрации в крови, а
также от содержания в организме натрия и калия. При невысоком содержании натрия
в моче ионы лития подвергаются реабсорбции в почечных канальцах, что приводит к
увеличению содержания лития в крови. Усилению экскреции ионов лития с мочой и
снижению их концентрации в крови способствует введение в организм натрия.

    Как психотропные средства Л.с. применяют в основном при
маниакальных и гипоманиакальных состояниях,

    Терапевтическая эффективность
Л.с. зависит от уровня концентрации ионов лития в крови, которая должна быть не
ниже 0,6, но не выше 1,2—1,6 мэкв/л,
поскольку при превышении этих концентраций развиваются признаки интоксикации
литием.

    Побочное действие Л.с.
проявляется нарушениями функций почек, а также водно-солевого обмена с
развитием диабетоподобного синдрома, диспептическими расстройствами и поносами.
В результате угнетающего влияния ионов лития на функцию щитовидной железы при
длительном применении его солей возможно развитие диффузного зоба и временное
увеличение массы тела.

    Способы применения, дозы,
формы выпуска и условия хранения основных препаратов лития приводятся ниже.

    Лития карбонат (Lithii
carbonas) назначают внутрь в первый день в суточной дозе 0,6—0,9 г. При хорошей переносимости начиная со
2-го дня лечения ее увеличивают на 0,

    Лития оке и бутират (Lithii
oxybutyras) назначают внутрь или внутримышечно в суточных дозах до 3 г, которые делят на 2—3 приема.
Формы выпуска: таблетки по 0,5 г и
ампулы по 2 мл 20% раствора.
Хранение: список Б: в сухом месте.

   
Библиогр.: Новые
данные по фармакологии и клиническому применению солей лития, под ред.
Е.И. Любимова, М., 1984, библиогр.

Классификация литийсодержащих медикаментов

Виды препаратов

Характеристика

Медикаменты

Стоимость, рублей

Карбонат

Выраженное нормотимический эффект. Обеспечивает прирост мышечной силы, повышение двигательной активности.

Контемнол

Никотинат

Соль никотиновой кислоты выпускают в форме раствора для инъекций. Препарат улучшает метаболизм. Участвует при лечении хронического алкоголизма.

Оксибутират лития

Соль оксимасляной кислоты. При меньшей концентрации обладает высокой эффективностью, хорошей переносимостью организмом.

Оксибутират натрия

Оксимасляная соль натрия. Выпускают раствор для введения внутримышечно, внутривенно. Используют для общей анестезии.

Литий в микродозах

Врачи на протяжении многих лет не решались назначать литий. В фармацевтических дозах он имеет негативные побочные эффекты. Если же принимать литий в микродозах в качестве пищевой добавки
ситуация резко меняется.

Вот например рассказ одного психиатра:

Мужчина средних лет по имени Брайан записался ко мне на прием. Он намеревался поведать мне о своих проблемах с психикой, гневе, раздражительности. Впрочем, рассказывать было ничего не
нужно. Я сам во всем убедился так как опоздал на 10 минут. Хотя я предупредил Брайана об опоздании, он выплескивал свое возмущение и ругался на протяжение всего сеанса. Потом я услышал,
как он начал ругать моих сотрудников на выходе из клиники.

Как я узнал от его жены, Брайан страдал от депрессии и в настоящее время принимал антидепрессант. Но его раздражительность осталась! Женщина сообщила мне, что ярость Брайана за рулем не
знала границ. Он не только постоянно злился на всех, но даже вылезал из машины чтобы наорать на другого водителя.

Я добавил 10 мг. лития к антидепрессантам и картина стала меняться. Позже жена Брайана сообщила мне, что его клокочущая ярость утихла и сменилась мягким разочарованием. Отличный результат!

В 70-х годах в одном исследовании были проанализированы уровни лития в водопроводной воде в различных областях Техаса и сопоставлены с частотой психических расстойств. Были собраны
и проанализированы данные за 9-летний период. Авторы отметили заметную тенденцию: чем выше содержания лития — тем меньше количество психических заболеваний. Исследователи пришли к выводам:
случаи самоубийств, убийств, изнасилований были значительно выше в районах, где питьевая вода содержала мало или вообще не содержала лития, по сравнению с его нормальным уровнем 70-170 мкг / л.

Сегодня подобные исследования проводятся: в Австрии, Англии, Греции, Японии, США. Все они показывают сильную зависимость агрессивности в обществе от уровней лития в водопроводной воде.

Доктор Нассир Гаэми, один из наиболее известных и уважаемых психиатров недавно опубликовал обзор в австралийском и новозеландском журнале психиатрии, в котором излагаются
преимущества применения литиевой терапии с низкой дозой.

Д-р Гаэми особо отмечает, что питание является ключевым фактором для здоровья мозга, являясь фундаментальной предпосылкой интегральной медицины. Когда вместо того, чтобы сосредоточиться
только на одном типе вмешательства, пытаются выявить все факторы, способствующие психическому расстройству. Интегральная медицина пытается объединить пищевые добавки, лекарства, психотерапию и
изменения образа жизни воедино.

Он также отмечает, что литий должен быть признан важнейшим компонентом здорового питания и сейчас используется недостаточно широко. Разнообразные нейропротективные механизмы работы лития
действительно замечательны. Литий модулирует GSK-3, усиливает высвобождение нейротрофических факторов, таких как BDNF, и способствует эпигенетическим изменениям, меняя траекторию развития
психического заболевания. Литий мощный, надежный, экономически эффективный и в малых дозах абсолютно безопасный.

Побочные эффекты и меры предосторожности

Врач и пациент должны решить, какой препарат применять при биполярном личностном расстройстве. Если будет выбран литий, врачи обязаны обеспечивать наблюдение за пациентом на время приема препарата

По словам доктора Бердена, очень важно определить дозировку препарата, для чего необходимо каждую неделю делать забор и анализ крови. Несмотря на высокую эффективность, литий является токсичным препаратом, из-за чего дважды в год необходимо проверять щитовидную железу и почки на наличие изменений

Найти оптимальную дозу для пациента очень важно, поскольку уменьшение дозы не даст необходимого эффекта, а её увеличение может привести к передозировке, серьезному отравлению и заболеваниям почек.

Список источников

  • nestarenie.ru
  • helpdex.ru
  • www.mediscel.ru
  • xn—-7sbebdhha8f6b8b2c7a.xn--p1ai
  • studbooks.net
  • bookap.info
  • cbschr.ru
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!:

Adblock detector